1. Kinnitada «Ravimite tootmise eeskiri» (lisatud).

2. Tunnistada kehtetuks sotsiaalministri 29. aprilli 1996. a määrus nr 16 «Ravimite tootmise korra kinnitamine» (RTL 1996, 56, 349).

3. Käesolev määrus hakkab uuele ettevõttele või tootmisüksusele kehtima kohe pärast jõustumist. Enne käesoleva määruse jõustumist tegevust alustanud ettevõttele hakkab käesoleva määrusega kinnitatud ravimite tootmise eeskirja 2. osa («Põhinõuded») ja lisad 2–6 kehtima 1. juulil 2001. a ning lisa 1 1. juulil 2002. a.

4. Käesoleva määruse täitmist kontrollib Ravimiamet.

Minister Eiki NESTOR

Kantsler Hannes DANILOV

Kinnitatud sotsiaalministri 29. novembri 1999. a määrusega nr 74

RAVIMITE TOOTMISE EESKIRI

1. OSA. ÜLDSÄTTED

1.1. Käesolev ravimite tootmise eeskiri (edaspidi eeskiri) kehtestab nõuded ravimite tootmisprotsessidele ning neid kajastavale arvestusele ja aruandlusele ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes (edaspidi ettevõte). Tootmisprotsessid hõlmavad käesoleva eeskirja tähenduses kõiki ravimite tootmisega seonduvaid toiminguid, näiteks materjalide ostmist ja vastuvõttu, ravimite valmistamist, pakendamist, märgistamist, kvaliteedi kontrollimist, vabastamist, säilitamist, väljastamist.

Eeskiri koos lisadega hõlmab heade tootmistavade nõudeid.

1.2. Eeskiri ei käsitle tööohutust.

1.3. Eeskiri koosneb üldsätetest (1. osa), põhinõuetest (2. osa, mis on jagatud kümneks alaosaks) ning lisadest. Lisad käsitlevad üksikasjalikumalt piiritletud valdkonda. Mõningatele tootmisprotsessidele võib samaaegselt kehtida mitu lisa. Lisade tekstid on liigendatud nii, et numeratsioon vastaks Euroopa Liidu ravimite eeskirjade heade tootmistavade eeskirja vastavatele osadele («Head tootmistavad». «Euroopa Liidu eeskirjad ravimitele», 4. köide, Euroopa Ühenduste ametlike väljaannete talitus, Luksemburg, 1998; Good Manufacturing Practice. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Office for Official Publications of the European Communities, Luxemburg, 1998).

1.4. Ettevõte peab vastama heade tootmistavade nõuetele.

1.5. Eeskiri eeldab, et ettevõtte tootmise, kontrolli ja turustamiseks vabastamise korraldus vastavad ravimi müügiloaga seonduvatele nõuetele ohutuse, kvaliteedi ja efektiivsuse osas.

1.6. Ravimi tootmisprotsess peab vastama müügiloaga seonduvatele dokumentidele.

1.7. Valmistoodet, koostisaineid ja tootmise vaheetappe tuleb kontrollida müügiloaga seonduvate dokumentide kohaselt. Nimetatud dokumentides kirjeldatud meetodite järgimine peab olema tõendatud.

1.8. Ettevõte peab arvestama teaduse ja tehnika arengut ning asjakohasuse korral ajakohastama tootmist.

1.9. Kvaliteedi tagamise nõuete järgimist võib organiseerida ka teisiti kui eeskirjas kirjeldatud. Eeskiri ei piira uute tehnoloogiate või uute põhimõtete rakendamist, kui need on valideeritud ning nende rakendamisel saavutatav kvaliteedi tagamise tase on vähemalt samaväärne käesolevas eeskirjas kehtestatuga.

2. OSA. PÕHINÕUDED

2.1. Kvaliteedi juhtimine

2.1.1. Põhinõue

Ettevõttes tuleb tagada, et toodetavad ravimid vastaksid kasutamise eesmärgile ja müügiloaga seonduvatele dokumentidele ning ei ohustaks tarbijat puuduliku kvaliteedi, puuduliku ohutuse või puuduliku efektiivsuse tõttu. Kirjeldatud kvaliteedialase eesmärgi saavutamise eest vastutab tippjuhtkond. Eesmärgi saavutamiseks on vajalik mitmete osakondade ning kõikide töötajate, samuti tarnijate ning turustajate osavõtt ja pühendumus. Eesmärgi saavutamise tagamiseks on vajalik põhjalikult kavandatud ning õigesti rakendatud kvaliteedi tagamise süsteem, mis hõlmab häid tootmistavasid ning kvaliteedi kontrollimist. Kvaliteedi tagamise süsteem peab olema täielikult dokumenteeritud ning selle toimivust tuleb pidevalt jälgida. Kõikidel süsteemi osadel peavad olema piisavad ressursid – asjatundlik personal ning piisavalt palju sobivaid ruume, seadmeid ja vahendeid.

Kvaliteedi tagamise, heade tootmistavade ning kvaliteedi kontrollimise nõuded on vastastikuses seoses. Käesolevas alaosas käsitletakse nimetatud seoseid ning nende põhilist tähtsust ravimite tootmises ja kontrollimises.

2.1.2. Kvaliteedi tagamine

Kvaliteedi tagamine hõlmab kõiki asjaolusid, mis eraldi või üheskoos mõjutavad ravimite kvaliteeti, sealhulgas kõiki toiminguid, mille eesmärgiks on tagada, et ravimite kvaliteet vastaks nende kasutamise eesmärgile. Kvaliteedi tagamine hõlmab nii häid tootmistavasid kui ka asjaolusid, mida käesolev eeskiri ei käsitle.

Ravimite tootmiseks sobiv kvaliteedi tagamise süsteem tähendab, et:
2.1.2.1. ravimite väljatöötamisel ja arendamisel on arvestatud heade tootmistavade ja heade laboritavade nõuetega;
2.1.2.2. tootmis- ja kontrollioperatsioonid on täpselt kirjeldatud ning järgitakse heade tootmistavade nõudeid;
2.1.2.3. juhtkonna vastutus on selgelt kindlaks määratud;
2.1.2.4. töökorraldus tagab õigete lähte- ja pakkematerjalide tarnimise, kasutamise ja tootmise.
Lähtematerjal on ravimi tootmiseks kasutatav aine/materjal, välja arvatud pakkematerjal.
Pakkematerjal on ravimi pakendamisel kasutatav materjal, välja arvatud transpordil kasutatav välispakend. Pakkematerjale nimetatakse esmaseks või teiseseks sõltuvalt sellest, kas nad on vahetus kontaktis ravimiga või mitte;
2.1.2.5. tehakse kõik vahetoodete kontrollimised ning muud protsessisisesed kontrollimised ja valideerimised.
Vahetoode on osaliselt töödeldud materjal, mis peab läbima järgnevad tootmisetapid, enne kui sellest saab hulgitoode.
Hulgitoode on toode, mis on läbinud kõik protsessietapid kuni lõpliku pakendamiseni (viimane välja arvatud).
Valideerimine on dokumenteeritud tegevus, millega tõestatakse heade tootmistavade nõuetest lähtudes, et mingi protseduur, protsess, seade, materjal, toiming või süsteem tagab ootuspärase tulemuse. Valideerimine hõlmab muuhulgas kvalifitseerimist, mille käigus tõestatakse, et seade töötab vigadeta ning tagab ootuspärase tulemuse.
Protsessisisene kontrollimine hõlmab tootmise käigus tehtavaid teste protsessi pidevaks jälgimiseks ning vajadusel selle reguleerimiseks, tagamaks ravimi vastavus kvaliteedinõuetele. Tootmiskeskkonna ja seadmete kontrollimist võib samuti käsitleda osana protsessisisesest kontrollimisest;
2.1.2.6. valmistoodangut (lõpp-pakendis toodangut) käsitsetakse ja kontrollitakse kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt;
2.1.2.7. ravimeid ei müüda ega tarnita enne, kui kvalifitseeritud isik on kinnitanud, et iga partii on toodetud ja kontrollitud müügiloaga seonduvate dokumentide ning ravimite tootmist, kontrollimist ja vabastamist käsitlevate asjakohaste õigusaktide kohaselt.
Partii on lähtematerjali, pakkematerjali või toodangu teatud kogus, mis on toodetud ühe (ühtse) tootmisprotsessi või protsessiderea käigus nii, et seda võib määratleda homogeensena. Teatud tootmisetappide lõpetamiseks võib olla vajalik jagada partii mitmeks alapartiiks, mis hiljem jälle ühendatakse nii, et saadakse lõplik homogeenne partii. Katkematu tootmise korral peab partii vastama kindlaksmääratud osale toodangust, mida iseloomustab ettenähtud homogeensus. Valmistoodangu kontrollimise aspektist lähtudes hõlmab partii kõiki ravimvormi ühikuid, mis on toodetud samast materjalide algkogusest ja on läbinud ühe tootmisoperatsioonide seeria või ühe steriliseerimisoperatsiooni, või katkematu tootmisprotsessi korral – kõiki teatud ajavahemiku jooksul valmistatud ühikuid;
2.1.2.8. töökorraldus tagab, kui vähegi võimalik, et ravimite säilitamisel, turustamisel ja järgneval käitlemisel säilib ravimite kvaliteet kogu kõlblikkusaja vältel;
2.1.2.9. on olemas protseduurireeglid ettevõttesiseseks kontrolliks ja/või kvaliteediauditiks, mille käigus regulaarselt hinnatakse kvaliteedi tagamise süsteemi toimivust ning rakendatavust.
Protseduurireeglid kirjeldavad ravimite tootmisega otseselt või kaudselt seonduvaid operatsioone, ettevaatusabinõusid ja meetmeid.

2.1.3. Head tootmistavad ravimite valmistamisel

Heade tootmistavade rakendamine tagab, et ravimite tootmisel ja kontrollimisel järgitakse pidevalt ravimi eesmärgipäraseks kasutamiseks vajalikke kvaliteedistandardeid ja müügiloaga seonduvaid dokumente või tooteeristusi.

Head tootmistavad seonduvad tootmise ja kvaliteedi kontrollimisega. Heade tootmistavade põhinõuded on järgmised:
2.1.3.1. kõik tootmisprotsessid on selgelt määratletud, neid vaadatakse kogemuste alusel süstemaatiliselt üle ning tehakse kindlaks, et jätkuvalt toodetakse nõutava kvaliteediga ravimeid;
2.1.3.2. kvaliteeti otseselt mõjutavad tootmisprotsesside etapid ning olulised muudatused protsessides on valideeritud;
2.1.3.3. heade tootmistavade rakendamiseks on olemas vajalikud vahendid, sealhulgas:

1) sobiva kvalifikatsiooni ja koolitusega personal;

2) sobivad ja piisavalt suured ruumid;

3) sobivad seadmed ja abiteenistused;

4) õiged materjalid, pakendid ja etiketid;

5) kinnitatud protseduurireeglid ja tööeeskirjad;

6) sobivad säilitamis- ja transporditingimused;
2.1.3.4. protseduurireeglid ja tööeeskirjad on kirjutatud selges vormis, on üheselt mõistetavad ning olemasolevate vahenditega rakendatavad;
2.1.3.5. töötajad on koolitatud protseduurireeglite järgi toimimiseks;
2.1.3.6. tootmisprotsessid protokollitakse käsitsi ja/või registreerimisseadmete abil. Protokollidest peab ilmnema, et tehti kõik kindlaksmääratud protseduurireeglites ja tööeeskirjades nõutud toimingud ning et toodangu kogus ja kvaliteet olid ootuspärased. Olulised kõrvalekalded peavad olema täielikult dokumenteeritud ning uuritud;
2.1.3.7. tootmise, sealhulgas turustamise dokumentatsiooni, mis võimaldab täielikult jälgida partii käsitsemist, säilitatakse selgel ning kättesaadaval kujul;
2.1.3.8. turustamisel (hulgimüügis) on oht ravimi kvaliteedile minimaalne;
2.1.3.9. on olemas süsteem ravimi partii tagasivõtmiseks tarnimisel või turustamisel;
2.1.3.10. turustatavate ravimite kohta esitatud kaebusi analüüsitakse, selgitatakse välja kvaliteedipuuduse põhjused ning rakendatakse sobivaid meetmeid mittekvaliteetse ravimiga toimimiseks ja kvaliteedipuuduse kordumise vältimiseks.

2.1.4. Kvaliteedi kontrollimine

Kvaliteedi kontrollimine on heade tootmistavade osa, mis käsitleb proovide võtmist, kvaliteedinõudeid ja testimist, samuti dokumentatsiooni, töö organiseerimist ning vabastamise korraldamist, millega tagatakse, et tehtaks kõik vajalikud ja asjakohased testid ning materjale ei vabastata kasutamiseks ega ravimeid tarnimiseks või müügiks enne, kui on otsustatud, et nende kvaliteet on rahuldav.

Kvaliteedi kontrollimise põhinõuded on järgmised:
2.1.4.1. on olemas piisavad vahendid, koolitatud personal ning kinnitatud protseduurireeglid lähte- ja pakkematerjalidest, vahe-, hulgi- ja valmistoodangust proovide võtmiseks, kontrollimiseks ja testimiseks ning asjakohasuse korral tootmiskeskkonna tingimuste kontrollimiseks heade tootmistavade jälgimise eesmärgil;
2.1.4.2. lähte- ja pakkematerjalidest, vahe-, hulgi- ja valmistoodangust võtavad proove koolitatud töötajad kvaliteedikontrolli osakonna kinnitatud meetodite järgi;
2.1.4.3. testide metoodikad on valideeritud;
2.1.4.4. kontrollimised protokollitakse käsitsi ja/või registreerimisseadmete abil. Protokollidest peab ilmnema, et võeti kõik proovid ning tehti kõik kontrollimised ja testimised. Iga kõrvalekalle tuleb täpselt dokumenteerida ning korraldada põhjuste uurimine;
2.1.4.5. valmistoode sisaldab toimeaineid vastavalt müügiloaga seonduvates dokumentides toodud kvalitatiivsele ja kvantitatiivsele koostisele, on nõutava puhtusega, pakendatud sobivasse pakendisse ning õigesti märgistatud;
2.1.4.6. protokollitakse kontrollimiste tulemused ning materjalide, vahe-, hulgi- ja valmistoodete testimise korrakohane hindamine kvaliteedinõuete suhtes. Toote hindamine hõlmab asjakohase tootmisdokumentatsiooni ülevaatust ning hinnangu andmist kõrvalekalletele kindlaksmääratud protseduurireeglitest;
2.1.4.7. ühtegi tootepartiid ei vabastata müügiks või tarnimiseks enne, kui kvalifitseeritud isik on kinnitanud, et partii vastab müügiloaga seonduvate dokumentide nõuetele;
2.1.4.8. lähtematerjalidest ja toodangust jäetakse alles piisav kogus võrdlusnäidiseid, mis võimaldavad vajadusel ravimit edaspidi analüüsida. Ravimeid tuleb säilitada lõpp-pakendis, välja arvatud juhtudel, kui toodetakse väga suuri pakendeid.

2.2. Personal

2.2.1. Põhinõue

Sobiva kvaliteedi tagamise süsteemi ning vigadeta tootmise sisseseadmine ja tööshoidmine sõltub inimestest. Ettevõttel peab olema piisav arv kvalifitseeritud töötajaid. Iga töötaja vastutusala peab olema dokumenteeritud ning töötajale arusaadav. Iga töötaja peab olema teadlik heade tootmistavade asjakohastest nõuetest, läbima vastutusalale vastava sissejuhatava koolituse ning saama regulaarselt tööalast koolitust. Koolitus peab hõlmama hügieenialaseid tööeeskirju.

2.2.2. Üldnõuded

Ettevõttel peab olema piisav arv vajaliku kvalifikatsiooni ja praktiliste kogemustega töötajaid. Töötaja vastutusala ei tohi olla nii ulatuslik, et ohustaks kvaliteeti.

Ettevõttel peab olema organisatsioonikaart. Vastutavate töötajate kohustused peavad olema dokumenteeritud ametijuhendis. Töötajatel peab oma vastutusalas olema piisav pädevus. Vastutavate töötajate kohustusi võib delegeerida selleks määratud asetäitjatele, kellel on sobiv kvalifikatsioon. Heade tootmistavade rakendamisega seotud töötajate vastutusalad peavad nimetatud valdkonda täielikult katma. Vastutusalad ei tohi põhjendamatult kattuda.

2.2.3. Peamised vastutavad isikud

Peamised vastutavad isikud on tootmisjuht, kvaliteedi kontrolli juht ning, kui vähemalt üks neist ei täida käesoleva eeskirja alapunktis 2.2.3.1 nimetatud kohustusi, siis ka nende eest vastutavaks määratud nn kvalifitseeritud isik(ud). Nimetatud isikud peavad üldjuhul töötama täistööajaga. Tootmisjuht ja kvaliteedi kontrolli juht peavad olema teineteisest sõltumatud. Suures ettevõttes võib osutuda vajalikuks mõnede käesoleva eeskirja alapunktides 2.2.3.4, 2.2.3.5 ja 2.2.3.6 loetletud funktsioonide delegeerimine.
2.2.3.1. Kvalifitseeritud isiku peamised kohustused ettevõttes on järgmised:
1) teha kindlaks, et iga partii on toodetud ja kontrollitud/testitud õigusaktide, tegevusloa tingimuste ning müügiloaga seonduvate dokumentide kohaselt;
2) kinnitada nimetatud toimingute tegemist enne partii väljastamist registris või muus asjakohases dokumendis, mida peab säilitama seni, kuni on möödunud vähemalt üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast, kuid mitte vähem kui viis aastat, ning esitama pädevale asutusele (ravimite riikliku järelevalve asutusele, Eestis Ravimiametile) tema nõudmisel.
2.2.3.2. Kvalifikatsiooninõuded kvalifitseeritud isikule on järgmised:
1) vähemalt nelja-aastase nominaalkestusega õppekava alusel ülikoolis omandatud ning tootmise iseloomuga sobiv akadeemiline kõrgharidus proviisori, arstiteaduse, bioloogia, keemia või loomaarstiteaduse erialal.
Kvalifitseeritud isik peab olema saanud õpet järgmistes valdkondades: rakendusfüüsika, üldine ja anorgaaniline keemia, orgaaniline keemia, analüütiline keemia, farmatseutiline keemia (sealhulgas ravimite analüüsimine), üld- ja rakendusbiokeemia (meditsiinilisest aspektist), füsioloogia, mikrobioloogia, farmakoloogia, ravimite tehnoloogia, toksikoloogia, farmakognoosia (meditsiinilisest aspektist);
2) täiendavalt vähemalt kaheaastane töökogemus ühes või mitmes ravimite tootmise tegevusloaga ettevõttes ravimite kvalitatiivse analüüsi, toimeainete kvantitatiivse analüüsi ja ravimite kvaliteedi määramiseks vajalike muude testimiste ja kontrollimiste valdkonnas.
Töökogemuse kestvuse nõuet võib lühendada ühe aasta võrra, kui nominaalne õppeaeg oli vähemalt viis aastat, ning pooleteise aasta võrra, kui nominaalne õppeaeg oli vähemalt kuus aastat.
2.2.3.3. Isik, kes käesoleva eeskirja jõustumise ajal täidab kvalifitseeritud isiku kohustusi, kuid ei vasta käesoleva eeskirja alapunktis 2.2.3.2 esitatud nõuetele, võib jätkata tegevust kvalifitseeritud isikuna.
2.2.3.4. Isik, kes käesoleva eeskirja jõustumise ajal tegutseb vahetus koostöös kvalifitseeritud isikuga tootmise järelevaatuse ja/või toimeainete kvalitatiivse ja kvantitatiivse analüüsi ja ravimite kvaliteedi määramiseks vajalike muude testimiste ja kontrollimiste valdkonnas, võib viie aasta jooksul käesoleva eeskirja jõustumise ajast arvates täita kvalifitseeritud isiku kohustusi tingimusel, et tal on piisavad teoreetilised ja praktilised kogemused ning ta on käesolevas punktis nimetatud valkonnas töötanud vähemalt viis aastat.
2.2.3.5. Kvalifitseeritud isik peab oma kohustuste täitmiseks olema pidevalt tootmise tegevusloa hoidja käsutuses. Vastutust võib delegeerida, kuid üksnes teisele kvalifitseeritud isikule. Kvalifitseeritud isikule peavad ettevõttes olema loodud tingimused oma kohustuste täitmiseks, nt võimaldades tal kasutada kõiki vajalikke seadmeid.
2.2.3.6. Tootmisosakonna juhi peamised vastutusalad on järgmised:
1) tagada, et nõutava kvaliteedi saavutamiseks toodetakse ja säilitatakse ravimeid asjakohase dokumentatsiooni kohaselt;
2) kinnitada tootmisoperatsionide tööeeskirjad ning tagada nende täpne täitmine;
3) tagada, et enne kvaliteedikontrolli osakonda saatmist hindab ja allkirjastab tootmisprotokollid selleks määratud töötaja;
4) kontrollida osakonna ruumide ja seadmete korrashoidu;
5) tagada, et asjakohased valideerimised oleksid tehtud;
6) tagada, et osakonna töötajad saavad nõutavat sissejuhatavat koolitust ning regulaarselt tööalast koolitust.
2.2.3.7. Kvaliteedikontrolli osakonna juhi peamised vastutusalad on järgmised:
1) oma otsusega heaks kiita või tagasi lükata ehk väljaprakeerida lähte- ja pakkematerjale, vahe-, hulgi- ja valmistooteid;
2) hinnata partii protokolle;
3) tagada, et kõik vajalikud testid oleksid tehtud;
4) kinnitada kvaliteedinõuded, proovide võtmise tööeeskirjad, testimiste meetodid ning muud kvaliteedi kontrollimise protseduurireeglid;
5) käesoleva eeskirja alaosas 2.7 käsitletud tellimustööde korral ettevõttesiseselt tunnustada ja kontrollida tellimust täitvaid analüüsiettevõtteid;
6) kontrollida osakonna ruumide ja seadmete korrashoidu;
7) tagada, et asjakohased valideerimised oleksid tehtud;
8) tagada, et osakonna töötajad saavad nõutavat sissejuhatavat koolitust ning regulaarselt tööalast koolitust.

Kvaliteedikontrolli osakonna muid kohustusi käsitleb käesoleva eeskirja alaosa 2.6.
2.2.3.8. Tootmisosakonna juhil ja kvaliteedikontrolli osakonna juhil on mõned jagatud või ühiselt täidetavad kvaliteediga seonduvad kohustused, mis on näiteks järgmised:
1) kinnitada kirjalikud protseduurireeglid ja muud dokumendid ning nende muudatused;
2) kontrollida tootmiskeskkonda;
3) kontrollida hügieeninõuete täitmist;
4) valideerida protsesse;
5) korraldada töötajate koolitamist;
6) ettevõttesiseselt tunnustada ja pidevalt jälgida materjalide tarnijaid;
7) käesoleva eeskirja alaosas 2.7 käsitletud tellimustööde korral ettevõttesiseselt tunnustada ja pidevalt jälgida tellimust täitvaid ettevõtteid;
8) materjalide ja ravimite säilitamistingimuste kindlaksmääramine ja pidev jälgimine;
9) säilitada protokolle;
10) pidevalt jälgida vastavust heade tootmistavade nõuetele;
11) kontrollida, uurida ja võtta proove ravimite kvaliteeti mõjutavate tegurite pideva jälgimise eesmärgil.

2.2.4. Koolitus
2.2.4.1. Ettevõte peab koolitama kõiki töötajaid, kes täidavad oma kohustusi tootmistsoonis või kontrollilaborites (sealhulgas tehnilisi töötajaid, seadmete hooldajaid ja koristajaid), samuti teisi töötajaid, kelle tegevus võib mõjutada ravimite kvaliteeti.
2.2.4.2. Lisaks heade tootmistavade teoreetilisi ja praktilisi aspekte käsitlevale sissejuhatavale koolitusele peavad uued töötajad saama otseselt oma kohustustega seonduvat sissejuhatavat koolitust. Regulaarselt tuleb korraldada tööalast koolitust ning hinnata selle tulemuslikkust praktikas. Ettevõttes peavad olema koolituse programmid, mille kinnitavad tootmisjuht või kvaliteedi kontrolli juht, olenevalt programmist. Koolitustes osalemine tuleb dokumenteerida.
2.2.4.3. Töötajad, kes töötavad tsoonides, kus saastus võib osutuda ohtlikuks (nt puhas tsoon või tsoonid, kus käsitsetakse väga tugevatoimelisi, nakkusohtlikke või sensibiliseerivaid materjale), peavad saama asjakohast erikoolitust.
2.2.4.4. Külastajad või asjakohase koolituseta isikud ei tohiks viibida tootmis- või kontrollitsoonis. Kui see on vältimatu, tuleb nimetatud isikute tegevust jälgida, informeerides neid eelnevalt eelkõige hügieeninõuetest ja ettenähtud kaitseriietusest.
2.2.4.5. Koolitusel peab iga töötaja omandama teadmised kvaliteedi tagamise nõuetest ning abinõudest nende paremaks mõistmiseks ja rakendamiseks.

2.2.5. Töötaja hügieen
2.2.5.1. Ettevõttes peab olema üksikasjalik, ettevõtte vajadustele kohandatud hügieenialase koolituse programm. Programm peab hõlmama tervise, hügieeniharjumuste ja riietusega seonduvaid protseduurireegleid. Iga töötaja, kes täidab oma kohustusi tootmis- või kontrollitsoonis, peab protseduurireegleid mõistma ning täpselt järgima. Juhtkond peab hügieenialase koolitusprogrammi rakendamist aktiivselt toetama. Programm peab moodustama osa tööalasest koolitusest.
2.2.5.2. Töölevõtmisele eelneb tervisekontroll. Ettevõttes peavad olema tööeeskirjad, mis tagavad, et oleksid teada ravimite kvaliteeti mõjutada võivad muutused töötaja tervise seisundis. Edaspidi tuleb tervisekontrolle korraldada perioodiliselt, töö tingimustest ning töötaja tervisest lähtuvalt.
2.2.5.3. Tuleb rakendada meetmeid, mis vajadusel tagaksid, et töötaja, kes põeb nakkushaigust või kellel on lahtised haavad katmata kehaosadel, ei osaleks ravimite tootmises.
2.2.5.4. Tootmistsooni siseneja peab kandma tootmisoperatsioonidele vastavat kaitseriietust.
2.2.5.5. Tootmis- ja säilitamistsoonides ei tohi süüa, juua, suitsetada, närida närimiskummi, hoida toitu, jooke, suitsetamisvahendeid või isiklikke ravimeid. Keelatud on ebahügieenilised tegevused tootmistsoonis või teistes kohtades, kus see võib ravimeid ohustada.
2.2.5.6. Tuleb vältida otsest kontakti töötaja käte ja lahtise toote, samuti tootega kokkupuutuvate seadmeosade vahel.
2.2.5.7. Töötajatele tuleb õpetada kätepesuvahendite nõuetekohast kasutamist.

2.3. Ruumid ja seadmed

2.3.1. Põhinõue

Ruumide ja seadmete asukoht, kavand, konstruktsioon, kohandamine ning hooldus peavad vastama tootmisoperatsioonidele. Ruumide ja seadmete asukoht ja kavand peavad maksimaalselt välistama vigade tekke ning võimaldama efektiivset puhastust ja hooldust, vältimaks ristsaastumist teise materjali või tootega, tolmu teket ning kahjulikku mõju ravimite kvaliteedile.

2.3.2. Üldnõuded ruumidele
2.3.2.1. Ettevõtte asukoht peab tootmises rakendatavaid ettevaatusabinõusid arvestades tagama minimaalse materjalide ja ravimite saastumise ohu.
2.3.2.2. Ruumide hooldus peab olema põhjalik. Hooldus ja remont ei tohi ohustada ravimite kvaliteeti. Ruume tuleb puhastada ning vajadusel desinfitseerida üksikasjalike kirjalike protseduurireeglite kohaselt.
2.3.2.3. Valgustus, temperatuur, niiskus ja ventilatsioon peavad olema sobivad ning ei tohi otseselt või kaudselt avaldada kahjulikku mõju seadmetele või ravimitele tootmise või säilitamise ajal.
2.3.2.4. Ruumide kavand ning sisustus peavad takistama putukate ja loomade sissepääsu.
2.3.2.5. Loata sisenemine peab olema takistatud. Tootmis-, säilitamis- ja kontrollitsoon ei tohi olla läbikäidav töötajatele, kes tsoonis ei tööta.

2.3.3. Tootmistsoon
2.3.3.1. Tugevalt sensibiliseerivate materjalide (nt penitsilliinide), bioloogiliste preparaatide (nt elavatest mikroorganismidest valmistatud ravimite) ning mõnede teiste ravimite tootmiseks peavad olema eesmärgipärased, eraldatud ruumid, vältimaks ristsaastumisest põhjustatavat tõsist tervisehäiret. Ka mõnede teiste ravimite, nt teatud antibiootikumide, teatud hormoonide, teatud tsütotoksiliste ainete, teatud väga tugevatoimeliste ravimite ning meditsiinivaldkonda mittekuuluvate toodete tootmiseks peavad olema eraldi ruumid. Erandjuhul võib eelmises lauses nimetatud ravimeid toota teiste ravimite jaoks ettenähtud ruumides, kui protsess on ajaliselt eraldatud, rakendatud on vajalikud ettevaatusabinõud ja tehtud valideerimine. Meditsiinilise otstarbeta mürke, nt taime- ja putukamürke ei tohi toota ruumides, kus toodetakse ravimeid.
2.3.3.2. Ruumide planeering peaks võimaldama tootmisprotsesside loogilist kulgu, vastama operatsioonide toimumise järjekorrale ning tagama nõutava puhtusastme.
2.3.3.3. Tootmiseks ning materjalide säilitamiseks protsessi käigus peab olema piisavalt ruumi, võimaldamaks seadmete ning materjalide korrapärast ja loogilist paigutust ning tagamaks igal tootmise või kontrolli etapil minimaalset ohtu erinevate toodete või nende komponentide äravahetamiseks, ristsaastumiseks, märkamatuks jäämiseks või valeks kasutamiseks.
2.3.3.4. Kui lähtematerjale, esmaseid pakkematerjale, vahe- või hulgitooteid hoitakse lahtiselt, peavad ruumi pinnad (põrand, seinad ja lagi) olema siledad, pragudeta ning lahtiste ühenduskohtadeta ning võimaldama hõlpsat ja efektiivset puhastamist ning vajadusel desinfitseerimist. Pinnad ei tohi eraldada osakesi.
2.3.3.5. Torustiku, valgustite, ventilatsiooni- ning muude abiseadmete kavand ja asukoht peavad vältima raskesti puhastatavate tühimike teket. Võimalusel tuleb hoolduseks tagada nimetatud seadmetele juurdepääs väljastpoolt tootmistsooni.
2.3.3.6. Äravoolukohad peavad olema piisavalt suured ning kaetud restidega. Lahtisi renne tuleb vältida. Kui see ei ole võimalik, peavad rennid olema madalad, tagamaks hõlpsat puhastamist ja desinfitseerimist.
2.3.3.7. Tootmistsoonis peab olema efektiivne ventilatsioonisüsteem koos õhu parameetrite (temperatuuri, vajadusel ka niiskuse) ja filtrite seisukorra kontrollimise seadmetega. Süsteem peab vastama käsitsetavatele ravimitele, tootmisoperatsioonidele ning väliskeskkonnale.
2.3.3.8. Lähtematerjale tuleb üldjuhul kaaluda otstarbekohases eraldatud kaalumisruumis.
2.3.3.9. Tolmu tekkimisel (nt kuivadest materjalidest proovide võtmisel, kaalumisel, segamisel, tootmisel ja pakendamisel) tuleb rakendada lisameetmeid ristsaastumise vältimiseks ning puhastamise hõlbustamiseks.
2.3.3.10. Pakendamisruumid peavad olema asjakohase kavandi ja planeeringuga, vältimaks materjalide ja toodete äravahetamist ning ristsaastumist.
2.3.3.11. Tootmistsoon peab olema hästi valgustatud, eriti kohtades, kus toimub visuaalne protsessisisene kontrollimine tootmisliinil.
2.3.3.12. Protsessisest kontrollimist võib teha tootmistsoonis, kui see ei ohusta tootmist.

2.3.4. Säilitamistsoon
2.3.4.1. Säilitamisruumid peavad olema piisavalt suured, võimaldamaks erinevat liiki toodete ja materjalide (lähte- ja pakkematerjalid, vahe-, hulgi- ja valmistooted, karantiinis olevad, vabastatud, väljaprakeeritud, tagastatud ja tagasivõetud materjalid ja ravimid) korrapärast paigutamist.

Karantiin tähendab lähte- või pakkematerjali, vahe-, hulgi- või valmistoote staatust, mille kestel karantiinist vabastamise või tagasilükkamise otsust oodates paigutatakse need eraldi kohtadesse (füüsiline karantiin) või rakendatakse teisi efektiivseid eraldamise meetmeid (administratiivne karantiin).
2.3.4.2. Säilitamisruumide kavand või kohandamine peab tagama sobivad säilitamistingimused. Eelkõige peavad ruumid olema puhtad ja kuivad ning neis peab hoidma sobivat temperatuuri. Vajadusel tuleb luua eritingimused (temperatuurile, niiskusele) ning neid pidevalt jälgida.
2.3.4.3. Vastuvõtu- ja väljastuskoht peab kaitsma materjale ja ravimeid ilmastiku mõju eest. Vastuvõtukoha kavand ning sisseseade peavad võimaldama transpordipakendite puhastamist enne säilitamist.
2.3.4.4. Kui karantiini staatus tagatakse säilitamisega eraldi kohas, peab koht olema selgelt tähistatud ning juurdepääs piiratud ainult selleks määratud töötajatele. Füüsilise karantiini asemel kasutatav süsteem peab tagama samaväärse turvalisuse.
2.3.4.5. Proovide võtmine lähtematerjalidest peab üldjuhul toimuma eraldi kohas. Kui proove võetakse säilitamisruumis, peab töökorraldus välistama saastumise ning ristsaastumise.
2.3.4.6. Väljaprakeeritud, tagasivõetud või tagastatud materjalide ja ravimite säilitamiseks peab olema eraldi koht.
2.3.4.7. Väga tugevatoimelisi materjale ja ravimeid tuleb säilitada ohutult.
2.3.4.8. Trükitud pakkematerjalide turvalisele säilitamisele peab pöörama erilist tähelepanu.

2.3.5. Kvaliteedikontrolli tsoon
2.3.5.1. Kvaliteedikontrolli laborid peavad üldjuhul olema eraldatud tootmistsoonist. Eriti tähtis on eraldada laborid, kus käsitsetakse bioloogilisi või mikrobioloogilisi preparaate või radioaktiivseid isotoope. Laborid peavad olema ka omavahel eraldatud.
2.3.5.2. Labori kavand peab vastama labori otstarbele. Laboris peab olema piisavalt ruumi, vältimaks äravahetamist ja ristsaastumist. Proovide ja protokollide säilitamiseks peab olema sobiv koht ning piisavalt ruumi.
2.3.5.3. Vajadusel peavad tundlike seadmete jaoks olema eraldi ruumid, kaitsmaks neid vibratsiooni, elektriliste mõjutuste, niiskuse jms eest.
2.3.5.4. Mõnede ainete, nt bioloogiliste või radioaktiivsete proovide käsitsemiseks peavad laboris olema täidetud erinõuded.

2.3.6. Lisaruumid
2.3.6.1. Puhkeruumid peavad olema eraldatud teistest ruumidest.
2.3.6.2. Riietusruumid, tualettruumid ning kätepesukohad peavad olema hõlpsasti ligipääsetavad ning vastama kasutajate arvule. Tualettruumid ei tohi olla vahetus ühenduses tootmis- või säilitamisruumidega.
2.3.6.3. Hooldusruumid tuleb võimalusel eraldada tootmistsoonist. Kui seadmeosasid ja tööriistu hoitakse tootmistsoonis, peavad need olema eesmärgipärastes ruumides või kappides.
2.3.6.4. Katseloomadele ettenähtud ruumid peavad olema eraldatud. Neil peab olema eraldi sissepääs (loomadele) ning eraldi ventilatsioonisüsteem.

2.3.7. Nõuded seadmetele
2.3.7.1. Tootmisseadmete kavand, paiknemine ja hooldus peavad vastama nende kasutamise eesmärgile.
2.3.7.2. Hooldus ja remont ei tohi ohustada ravimite kvaliteeti.
2.3.7.3. Tootmisseadmete kavand peab võimaldama hõlpsat ja põhjalikku puhastamist. Seadmeid tuleb puhastada üksikasjalike kirjalike tööeeskirjade kohaselt ning neid tuleb hoida puhastatult ja kuivatatult.
2.3.7.4. Pesemis- ja puhastamisseadmed ning nende kasutamine ei tohi tekitada saastust.
2.3.7.5. Seadmete paigaldus peab vältima tootmisvigu ning saastust.
2.3.7.6. Tootmisseadmed ei tohi ravimeid ohustada. Ravimiga kokkupuutuvad seadmeosad ei tohi põhjustada reaktsioonide või lisandite teket ega olla absorbeerivad sellisel määral, mis mõjutaks ravimite kvaliteeti ja oleks seega ohtlik.
2.3.7.7. Tootmis- ja kontrollioperatsioonide jaoks peavad olema sobiva skaala ja täpsusega kaalumis- ning mõõtmisseadmed.
2.3.7.8. Mõõtmis-, kaalumis-, registreerimis- ja kontrolliseadmed peavad olema kalibreeritud ning sobivate meetoditega kindlaksmääratud ajavahemike tagant kontrollitud. Mõõteseaduse kohaselt peavad ravimite valmistamisel ja kontrollimisel kasutatavad mõõtevahendid olema taadeldud.

Kontrollimised tuleb protokollida ning protokollid säilitada.

Kalibreerimise käigus kehtestatakse kindlaksmääratud tingimustel vastavus mõõteriista või -süsteemi näidu ja standardi teadaoleva väärtuse vahel.
2.3.7.9. Statsionaarsed torud peavad olema selgelt märgistatud, tähistamaks torus olevat ainet ning asjakohasuse korral ka voolusuunda.
2.3.7.10. Destilleeritud, deioniseeritud ning asjakohasuse korral ka teist liiki vee torud tuleb puhastada järgides kirjalikke tööeeskirju, milles on kehtestatud tegutsemist nõudvad piirid mikrobioloogilisele saastusele ning määratud rakendatavad meetmed.
2.3.7.11. Vigased seadmed tuleb võimalusel tootmis- ja kontrollitsoonist eemaldada või selgelt ning asjakohaselt märgistada.

2.4. Dokumentatsioon

2.4.1. Põhinõue

Dokumentatsioon moodustab määrava tähtsusega osa kvaliteedi tagamise süsteemist. Selgelt koostatud dokumentatsioon aitab vältida suulisel suhtlemisel tekkida võivaid vigu ning võimaldab jälgida partii käsitsemist. Kvaliteedinõuded, tootmisvalemid ja tööeeskirjad, protseduurireeglid ja protokollid peavad olema vigadeta ning kirjalikul kujul kättesaadavad. Dokumentide loetavus on esmatähtis.

2.4.2. Üldnõuded
2.4.2.1. Kvaliteedinõuded kirjeldavad üksikasjalikult nõudeid, millele peavad vastama tootmises kasutatavad või tootmise käigus saadavad tooted või materjalid. Kvaliteedinõuete alusel hinnatakse kvaliteeti.

Tootmisvalem, tootmiseeskiri ja pakendamiseeskiri on dokumendid, milles loetletakse kasutatavad lähtematerjalid ning määratakse kindlaks tootmisprotsessid ja pakendamisoperatsioonid.

Protseduurireeglid annavad juhised toimimiseks, nt puhastamiseks, riietumiseks, tootmiskeskkonna kontrollimiseks, proovide võtmiseks, testimiseks, seadmete käsitsemiseks.

Protokoll kajastab toiminguid iga ravimi partiiga, sealhulgas väljastamist, samuti teisi asjaolusid, mis mõjutavad valmistoote kvaliteeti.
2.4.2.2. Dokumentide kavandamine, koostamine, läbivaatamine ning laialisaatmine peab olema hoolikas. Dokumendid peavad vastama tootmise tegevusloa ja müügiloaga seonduvatele asjakohastele materjalidele.
2.4.2.3. Asjaomased ning selleks määratud töötajad peavad kinnitama dokumendid kuupäeva ja allkirjaga.
2.4.2.4. Dokument peab olema üheselt mõistetav ning tema otstarve selgelt väljendatud. Pealkiri peab olema selgelt märgitud. Dokument peab olema korrapärase kujundusega ning lihtsalt kontrollitav. Paljundatud eksemplarid peava olema selged ja loetavad. Originaaldokumendi kopeerimisel ei tohi koopiasse sattuda vigu.
2.4.2.5. Dokumentides sisalduvat teavet tuleb regulaarselt läbi vaadata ning ajakohastada. Töökorraldus peab vältima kehtivuse kaotanud dokumentide kasutamise.
2.4.2.6. Dokumendid ei tohi olla käsitsi kirjutatud. Kui on vajalikud käsikirjalised kanded, peavad need olema selges, loetavas ja kustutamatus kirjas. Kannete jaoks peab olema jäetud piisavalt ruumi.
2.4.2.7. Kannete parandused peavad olema kinnitatud parandaja allkirja ja kuupäevaga, esialgne kanne peab olema nähtav. Asjakohasuse korral tuleb märkida parandamise põhjus.
2.4.2.8. Protokollid tuleb täita toimingu tegemise ajal ning viisil, mis võimaldab jälgida tootmisega seotud olulisi toiminguid. Protokolle tuleb säilitada, kuni on möödunud vähemalt üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast.
2.4.2.9. Andmeid võib protokollida elektroonilisel andmekandjal. Kasutada võib ka fotografeerimist või muud töökindlat meetodit. Kasutatava süsteemi kohta peavad olema üksikasjalikud protseduurireeglid. Andmete säilivust tuleb kontrollida. Elektroonilise andmekandja kasutamisel tuleb tagada, et kandeid saavad sisestada ja muuta ainult selleks määratud töötajad. Kannete muutmine ning kustutamine tuleb registreerida. Juurdepääs andmetele peab olema piiratud koodidega või muul viisil. Sisestatud oluliste andmete säilivust tuleb täiendavalt kontrollida. Kui partii protokolle säilitatakse elektroonilisel andmekandjal, tuleb andmetest teha koopiad (magnetlindile, mikrofilmile, paberile vm). Andmed peavad kogu säilitamise aja jooksul olema hõlpsasti kättesaadavad.

2.4.3. Kvaliteedinõuded

Lähte- ja pakkematerjalide ja valmistoodangu ning asjakohasuse korral ka vahe- ja hulgitoodete kohta peavad olema kinnitatud kvaliteedinõuded.
2.4.3.1. Lähtematerjali ja esmase või trükitud pakkematerjali kvaliteedinõuetes peavad olema järgmised asjakohased andmed:
1) materjali kirjeldus, sealhulgas kindlaksmääratud nimetus ning eristamist võimaldav ettevõttesisene kood; viide farmakopöa monograafiale, kui see on olemas; ettevõttesiseselt tunnustatud tarnijad ning võimalusel ka tootja; trükitud pakkematerjali näidis;
2) juhised proovide võtmiseks ja testimiseks või viide protseduurireeglitele;
3) kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed nõuded koos hälvete lubatud piiridega;
4) säilitamistingimused ning ettevaatusabinõud;
5) maksimaalne säilitamise aeg enne järgmist analüüsi.
2.4.3.2. Vahe- ja hulgitoote kohta peavad olema kvaliteedinõuded, kui nimetatud tooteid ostetakse või väljastatakse või kui vahetoote kohta saadud andmeid kasutatakse valmistoote hindamiseks. Kvaliteedinõuded peaksid olema sarnased kas lähtematerjalide või valmistoodete kvaliteedinõuetega.
2.4.3.3. Valmistoote kvaliteedinõuetes peavad olema järgmised andmed:
1) kindlaksmääratud nimetus ning kui see on kohane, siis eristamist võimaldav kood;
2) koostis või viide vastavale dokumendile;
3) ravimvormi ja pakendi üksikasjalik kirjeldus;
4) juhised proovide võtmiseks ja testimiseks või viide protseduurireeglitele;
5) kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed nõuded koos hälvete lubatud piiridega;
6) säilitamistingimused ning kui see on kohane, siis ettevaatusabinõud käsitsemisel;
7) kõlblikkusaeg.

2.4.4. Tootmisvalem ja tootmiseeskiri

Tootmisvalem ning tootmiseeskiri peab olema iga ravimi ja iga partii suuruse kohta. Sageli on need kaks dokumenti koondatud ühte. Nimetatud dokumendid peavad olema korrakohaselt kinnitatud.
2.4.4.1. Tootmisvalemis peavad olema järgmised andmed:
1) ravimi nimetus ning eristamist võimaldav kood, mis seondub kvaliteedinõuetega;
2) ravimvormi kirjeldus, ravimi tugevus ja partii suurus;
3) lähtematerjalid ja nende kogused (kasutada tuleb kindlaksmääratud nimetusi ja aineid eristavaid koode); märkida tuleb ka ained, mis tootmise käigus eemalduvad;
4) valmistoote teoreetiliselt arvestatud kogus ja asjakohasuse korral ka vahetoodete teoreetiliselt arvestatud kogused ning hälvete lubatud piirid.
2.4.4.2. Tootmiseeskirjas peavad olema järgmised andmed:
1) tootmisprotsesside toimumise kohad ja põhilised kasutatavad seadmed;
2) oluliste seadmete ettevalmistamise meetodid või viited nendele (nt puhastuse, kokkupaneku, kalibreerimise, steriliseerimise kohta);
3) üksikasjalikud tööeeskirjad toimimiseks tootmisetappide järjekorras (nt materjalide kontrollimine ja eeltöötlus, ainete lisamise järjekord, segamise kestvus, protsessi toimumise temperatuur);
4) tööeeskiri protsessisiseseks kontrollimiseks ning hälvete lubatud piirid;
5) vajadusel hulgitoote säilitamise tingimused, kaasa arvatud nõuded anumatele ja nende märgistamisele ning säilitamise eritingimustele;
6) ettevaatusabinõud.

2.4.5. Pakendamiseeskiri

Iga ravimi, pakendis oleva koguse ja pakendi tüübi kohta peab olema kinnitatud pakendamiseeskiri.

Pakendamine hõlmab kõiki operatsioone, sealhulgas villimist/täitmist ja märgistamist, millised peab hulgitoode läbima, enne kui sellest saab lõpp-pakendis valmistoode. Steriilset villimist ei käsitleta tavaliselt osana pakendamisest, hulgitooteks nimetatakse siin villitud esmaseid pakendeid, mis ei ole lõpp-pakendid.
2.4.5.1. Pakendamiseeskirjas peavad olema järgmised andmed või viited nende kohta:
1) ravimi nimetus;
2) ravimvormi kirjeldus ja asjakohasuse korral ka toimeaine sisaldus;
3) ravimi kogus pakendis (ühikute arv, maht või kaal lõpp-pakendis);
4) kindla suurusega partii jaoks vajalikud pakkematerjalid, nende kogused, suurused ja tüübid ning eristamist võimaldavad koodid, mis seonduvad iga pakkematerjali kvaliteedinõuetega;
5) trükitud pakkematerjali kasutamisel materjali näidis või selle koopia, näidatud peab olema koht, kuhu märgitakse partii number ja viimane kõlblikkusaeg.

Partii number koosneb numbrite ja/või tähtede kombinatsioonist ning eristab kindlat partiid teistest partiidest;
6) ettevaatusabinõud, kaasa arvatud võõrmaterjalide puudumise kontroll pakendamiskohas ja -liinil;
7) pakendamisoperatsioonide, kaasa arvatud oluliste lisatoimingute kirjeldus, kasutatavad seadmed;
8) tööeeskiri protsessisiseseks kontrollimiseks ja proovide võtmiseks ning hälvete lubatud piirid.

2.4.6. Partii tootmisprotokoll

Iga toodetud partii kohta peab olema partii tootmisprotokoll. Protokoll peab põhinema kinnitatud tootmisvalemil ning tootmiseeskirjadel. Selle koostamisel tuleb vältida kirjavigu. Protokollil peab olema toodetud partii number.
2.4.6.1. Enne protsessi alustamist tuleb protokollis märkida, et seadmetes ja töökohal ei ole eelmise protsessi tooteid, mittevajalikke dokumente ja materjale ning et seadmed on puhastatud ja tööks valmis.
2.4.6.2. Protsessi vältel tuleb iga toimingu kohta selle tegemise ajal märkida järgmised andmed:
1) ravimi nimetus;
2) protsessi alustamise, oluliste vaheetappide toimumise ning protsessi lõpetamise kuupäevad ja kellaajad;
3) iga etapi eest vastutava töötaja nimi;
4) olulistes etappides osalenud operaatorite allkirjad ja asjakohasuse korral (nt kaalumisel) ka toimingu kontrollija allkiri;
5) lähtematerjalide partiide numbrid ja/või analüütilise kontrolli numbrid, lähtematerjalide väljakaalutud kogused, kaasa arvatud lisatud taaskasutatavate või ümbertöödeldud materjalide partiide numbrid ja kogused.
Taaskasutamine tähendab eelnevate, nõutud kvaliteedile vastavate partiide või nende osade kaasamist teise partiisse kindlaksmääratud tootmisetapil.
Ümbertöötlemine tähendab kindlal tootmisetapil saadud, mitterahuldava kvaliteediga partii või selle osa töötlemist ühe või mitme operatsiooni käigus, nii et võidakse saada rahuldava kvaliteediga partii;
6) tootmisoperatsioonid või toimingud ja kasutatud põhilised seadmed;
7) protsessisisesed kontrollimised, kontrollijate allkirjad, saadud tulemused;
8) erinevatel etappidel saadud toodete kogused ja valmistoote kogus;
9) probleemide üksikasjalik kirjeldus; kõrvalekallete korral tootmisvalemi ja -eeskirja nõuetest allkirjastatud kinnitus kõrvalekalde vastuvõetavuse kohta.
2.4.6.3. Protsessi lõpetamisel kinnitab protsessi eest vastutav töötaja protokolli allkirja ja kuupäevaga.

2.4.7. Partii pakendamisprotokoll

Iga partii või partii osa (alapartii) pakendamise kohta peab olema partii pakendamisprotokoll. Protokoll peab põhinema pakendamiseeskirjadel. Selle koostamisel tuleb vältida kirjavigu. Protokollil peab olema partii number ning pakendatava hulgitoote kogus, samuti valmistoote partii number ning planeeritav kogus.
2.4.7.1. Enne pakendamise alustamist tuleb protokollis märkida, et seadmetes ja töökohal ei ole eelmise protsessi tooteid, mittevajalikke dokumente ja materjale ning et seadmed on puhastatud ja tööks valmis.
2.4.7.2. Pakendamise vältel tuleb iga toimingu kohta selle tegemise ajal märkida järgmised andmed:
1) ravimi nimetus;
2) pakendamisoperatsioonide kuupäev(ad) ja kellaaeg(-ajad);
3) pakendamisoperatsiooni eest vastutava töötaja nimi;
4) olulistes etappides osalenud operaatorite allkirjad;
5) pakendamiseeskirjadele vastavuse kontrollimise fikseerimine, kaasa arvatud protsessisisese kontrollimise tulemused;
6) üksikasjad pakendamisoperatsioonide kohta, kaasa arvatud kasutatud seadmed ja pakendamisliinid;
7) võimalusel trükitud pakkematerjali näidised, millel on partii number, viimane kõlblikkusaeg ja muu ületrükk;
8) probleemide üksikasjalik kirjeldus. Kõrvalekallete korral tootmisvalemi ja pakendamiseeskirja nõuetest allkirjastatud kinnitus kõrvalekalde vastuvõetavuse kohta;
9) võrdleva koguselise arvestuse eesmärgil – välja antud, kasutatud, hävitatud või lattu tagastatud trükitud pakkematerjalide ning hulgitoote kogused ja eristamist võimaldavad koodid või identifitseerimisandmed ning valmistoodangu kogus.

Nimetatud andmed võimaldavad võrrelda teoreetiliselt arvestatud koguseid ning praktiliselt toodetud või kasutatud materjalide koguseid, arvestades hälvete lubatud piire.
2.4.7.3. Pakendamise lõpetamisel kinnitab pakendamise eest vastutav töötaja protokolli allkirja ja kuupäevaga.

2.4.8. Protseduurireeglid ja protokollid
2.4.8.1. Lähtematerjalide, esmase ja trükitud pakkematerjali iga saadetise vastuvõtu kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid. Vastuvõtt tuleb dokumenteerida. Dokumendis peavad olema järgmised andmed:
1) materjali nimetus saatedokumentidel ja pakendil;
2) ettevõttesisene nimetus ja/või kood (kui see on erinev eelmisest);
3) vastuvõtu kuupäev;
4) tarnija nimi ja võimalusel ka tootja nimi;
5) tootja partii number või muu viitav number;
6) üldkogus ja pakendite arv;
7) ettevõttes pärast vastuvõttu antud partii number;
8) märkused (nt pakendite seisukord).
2.4.8.2. Lähtematerjalide, pakke- ja muude materjalide ettevõttesisese märgistamise, karantiinis hoidmise ja säilitamise kohta peavad olema asjakohased kirjalikud protseduurireeglid.
2.4.8.3. Proovide võtmise kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, milles määratakse töötajad, kes võivad proove võtta, kasutatavad meetodid ja seadmed, võetavad kogused ning materjalide saastumist või kvaliteedi muutumist vältivad ettevaatusabinõud (vt ka käesoleva eeskirja alapunkti 2.6.3.9).
2.4.8.4. Materjalide ja toodete testimiseks erinevatel tootmisetappidel peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, milles kirjeldatakse kasutatavaid meetodeid ning seadmeid. Testimised tuleb protokollides dokumenteerida (vt käesoleva eeskirja alapunkti 2.6.3.13).

2.4.9. Teised dokumendid
2.4.9.1. Materjalide ja toodete vabastamise ning väljaprakeerimise kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, eelkõige valmistoodangu müügiks vabastamise kohta kvalifitseeritud isiku poolt.
2.4.9.2. Iga partii väljastamine tuleb dokumenteerida nii, et vajadusel oleks hõlbus toodangut tagasi võtta (vt käesoleva eeskirja alaosa 2.8). Väljastamisdokumentatsioon peab ühtlasi vastama ravimite hulgimüüki käsitlevates õigusaktides sätestatud korrale.
2.4.9.3. Kirjalikud protseduurireeglid peavad olema järgmiste valdkondade kohta:
1) valideerimine;
2) seadmete kokkupanek ja kalibreerimine;
3) hooldus ja puhastus;
4) personali koolitus;
5) töötajate riietus ja hügieen;
6) tootmiskeskkonna kontrollimine;
7) kahjurite tõrje;
8) esitatud kaebuste käsitlemine;
9) tagasivõtmine;
10) tagastamine (võimaliku kvaliteedidefektiga ravimi tagasisaatmine tootjale või turustajale).

Asjakohased toimingud või otsused tuleb dokumenteerida.
2.4.9.4. Tootmises ja testimises kasutatavate põhiliste seadmete käsitsemise kohta peavad olema selged tööeeskirjad.
2.4.9.5. Põhiliste või kvaliteeti otseselt mõjutavate ja kvaliteedi hindamiseks kasutatavate seadmete kohta peavad olema sisse seatud kaardid, millel dokumenteeritakse valideerimised, kalibreerimised, hooldused, puhastused, remondid jms. Iga toimingu kohta tuleb märkida kuupäev ning andmed töö tegija kohta.
2.4.9.6. Kaardil tuleb ajalises järjekorras registreerida nimetatud seadmete kasutamine ning kasutamise koht.

2.5. Tootmine

2.5.1. Põhinõue

Tootmisoperatsioonid peavad vastama arusaadavatele, kindlaksmääratud protseduurireeglitele ning järgima heade tootmistavade nõudeid, saavutamaks ravimite nõutavat kvaliteeti ning kooskõla tootmise tegevusloa ja müügiloaga seonduvate dokumentidega.

2.5.2. Üldnõuded
2.5.2.1. Tootmis- ja tootmisjärelevalve personal peab olema asjatundlik.
2.5.2.2. Materjalide ja ravimite käsitsemine, nt vastuvõtt ja karantiinis hoidmine, proovide võtmine, säilitamine, märgistamine, väljajagamine, töötlemine, pakendamine ja turustamine peab toimuma kirjalike protseduurireeglite või tööeeskirjade kohaselt ning vajadusel olema protokollitud.
2.5.2.3. Kõiki sissetulevaid materjale tuleb kontrollida, veendumaks, et saadetis vastab tellimusele. Vajadusel tuleb pakendid puhastada ning märgistada ettenähtud andmetega.
2.5.2.4. Pakendite kahjustused ning teised materjali kvaliteeti ebasoodsalt mõjutavad tegurid tuleb protokollida, teatada neist kvaliteedikontrolli osakonnale ning korraldada uurimine.
2.5.2.5. Sissetulevad materjalid ja valmistooted peab kohe pärast vastuvõttu või tootmist paigutama füüsiliselt või administratiivselt karantiini, kuni nad vabastatakse kasutamiseks või väljastamiseks.
2.5.2.6. Ostetud vahe- ja hulgitooteid tuleb vastuvõtul käsitseda nagu lähtematerjale.
2.5.2.7. Kõiki materjale ja ravimeid tuleb säilitada sobivates, ettevõtte poolt kehtestatud tingimustes süstematiseeritult ja korrapäraselt, võimaldamaks partiide eristamist ning laoringlust.
2.5.2.8. Vajadusel tuleb kontrollida tootmisel saadud koguseid ning teha võrdlev koguseline arvestus, kinnitamaks, et hälbed ei ületa lubatud piire.
2.5.2.9. Erinevate ravimite tootmisoperatsioonid ei või samas ruumis toimuda samaaegselt või järjestikku, kui ei ole välistatud äravahetamine või ristsaastumine.
2.5.2.10. Igal tootmisetapil peavad ravimid ja materjalid olema kaitstud saastumise eest (nt mikroorganismidega).
2.5.2.11. Kuivade materjalide või ravimitega töötamisel peab rakendama erilisi ettevaatusabinõusid tolmu tekkimise ning levimise vältimiseks. Eelkõige kehtib see väga tugevatoimeliste või sensibiliseerivate materjalide käsitsemise kohta.
2.5.2.12. Kogu tootmisprotsessi vältel peavad kõik materjalid, hulgitoodete anumad, põhilised seadmed ning asjakohasuse korral ka ruumid olema märgistatud või muul viisil identifitseeritavad käsitsetava materjali või toote nime, partii numbri ning asjakohasuse korral toimeaine sisalduse alusel. Asjakohasuse korral peab lisanduma viide tootmisetapi kohta.
2.5.2.13. Anumatele, seadmetele või ruumidele kinnitatavad sildid peavad olema arusaadavad, üheselt mõistetavad ning ettevõttesiseselt kokku lepitud formaadis. Lisaks tähtedele võib siltidel selguse mõttes kasutada kindla staatuse (nt karantiinis, vastuvõetud, tagasilükatud, puhas) iseloomustamiseks värve.
2.5.2.14. Materjalide ja ravimite teisaldusseadmete, sealhulgas torude ühenduskohti peab kontrollima.
2.5.2.15. Kõrvalekaldeid tööeeskirjade nõuetest või protseduurireeglitest tuleb võimalusel vältida. Kõrvalekalde esinemisel peab asjatundlik töötaja kirjalikult kinnitama selle vastuvõetavust. Asjakohasuse korral peab kinnitamises osalema kvaliteedikontrolli osakond.
2.5.2.16. Juurdepääs tootmisruumidele võib olla ainult selleks määratud töötajatel.
2.5.2.17. Üldjuhul ei või ravimite tootmiseks ettenähtud ruume ja seadmeid kasutada mittemeditsiiniliste toodete tootmiseks.

2.5.3. Ristsaastumise vältimine tootmises
2.5.3.1. Lähtematerjalid või tooted ei tohi saastuda teiste materjalide või toodetega. Ristsaastumist võivad põhjustada kontrollimatult leviv tolm, gaasid, aurud, pritsmed või organismid, mis on pärit töötajatelt, tootmises olevatest materjalidest ja toodetest ning jääkidest seadmetes. Ohu suurus oleneb saastajast ning saastuva toote tüübist. Kõige ohtlikumad saastajad on nt tugevalt sensibiliseerivad materjalid, elusorganisme sisaldavad bioloogilised preparaadid, teatud hormoonid, tsütotoksilised ained ning muud väga tugevatoimelised ained. Saastuse esinemise vältimine on eriti oluline süstitavate ning suurte annustena ja/või pikaajaliselt manustatavate ravimite tootmisel.
2.5.3.2. Ristsaastumist tuleb vältida sobivate tehniliste või organisatoorsete meetmetega, milleks võivad olla näiteks:
1) tootmine eraldatud kohas (nõutav nt penitsilliinide, elusate vaktsiinide, elusaid baktereid sisaldavate preparaatide ning muude bioloogiliste preparaatide korral) või erineval ajal, kui järgneb sobiv puhastus;
2) sobivad lüüsid ning õhu väljatõmme;
3) töötlemata või ebapiisavalt töödeldud õhu retsirkulatsioonist või taaskasutamisest põhjustatava ristsaastumise võimaluse muutmine minimaalseks;
4) vastava tööriietuse mittekasutamine väljaspool enamtõenäolise ristsaastumise kohta;
5) tuntud efektiivsusega protseduurid puhastamiseks ja saastuse eemaldamiseks (seadmete ebaefektiivne puhastus põhjustab sageli ristsaastumist);
6) nn suletud süsteemide kasutamine tootmises;
7) jääkainete testimine ning puhastatud staatust tähistavate siltide kasutamine seadmetel.
2.5.3.3. Ristsaastumise vältimise meetmeid ja nende efektiivsust tuleb perioodiliselt kontrollida kehtestatud protseduurireeglite kohaselt.

2.5.4. Valideerimine
2.5.4.1. Valideerimine peab toetama häid tootmistavasid. Valideerimisuuringuid peab tegema kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt. Tulemused ning järeldused tuleb protokollida.
2.5.4.2. Uue tootmisvalemi või valmistamismeetodi kasutuselevõtmisel peab tõestama selle sobivust pidevaks tootmiseks. Tuleb kindlaks teha, et teatud protsess koos kasutatavate materjalide ja seadmetega tagab jätkuvalt nõutavale kvaliteedile vastava ravimi tootmise.
2.5.4.3. Olulised muudatused tootmisprotsessis, sealhulgas muudatused seadmetes või materjalides, mis võivad mõjutada ravimi kvaliteeti ja/või protsessi korratavust, peavad olema valideeritud.
2.5.4.4. Protsesse ja protseduure peab perioodiliselt revalideerima, tõestamaks planeeritud eesmärkide saavutamist.

2.5.5. Lähtematerjalid
2.5.5.1. Lähtematerjalide ostmine on tähtis toiming, milles osalevatel töötajatel peab olema üksikasjalik ja põhjalik informatsioon tarnijate kohta.
2.5.5.2. Lähtematerjale võib osta ainult kinnitatud ja asjakohases tooteeristuses nimetatud tarnijatelt ning võimalusel otse valmistajalt. Tootja poolt lähtematerjalile kehtestatud kvaliteedinõudeid tuleks tarnijatega arutada. Tootja ja tarnija peaksid arutama kõiki asjaomaste lähtematerjalide tootmise ja kontrollimise asjaolusid, sealhulgas käsitsemise, märgistamise ja pakendamise nõudeid, samuti esinenud kaebusi ning väljaprakeerimisi.
2.5.5.3. Igal saadetisel peab kontrollima pakendite terviklikkust ja suletust ning tarnija etikettide vastavust saatelehele.
2.5.5.4. Kui ühes saadetises on mitu partiid, peab igat partiid proovide võtmisel, testimisel ja vabastamisel käsitlema eraldiseisvana.
2.5.5.5. Säilitamisel peavad lähtematerjalid olema sobivalt märgistatud (vt käesoleva eeskirja alapunkti 2.5.2.13). Etiketil peavad olema vähemalt järgmised andmed:
1) materjali kindlaksmääratud nimetus ning asjakohasuse korral ettevõttesisene kood;
2) vastuvõtul antud partii number;
3) asjakohasuse korral viide staatusele (nt karantiinis, testimisel, vabastatud, väljaprakeeritud);
4) asjakohasuse korral viimane kõlblikkusaeg või maksimaalne säilitamise aeg enne järgmist testimist.

Kui säilitamine on täielikult korraldatud arvutisüsteemiga, ei pea kõik loetletud andmed olema etiketil loetaval kujul.
2.5.5.6. Sobivad protseduurid või meetmed peavad tagama lähtematerjali iga pakendi sisu identsuse. Hulgipakendid, millest on võetud proove, peavad olema eristatavad (vt käesoleva eeskirja alapunkti 2.6.3.9).
2.5.5.7. Kasutada võib ainult kvaliteedikontrolli osakonna poolt vabastatud lähtematerjale, mis on kõlblikkusaja piirides.
2.5.5.8. Lähtematerjale võivad välja jagada ainult selleks määratud töötajad kirjalike protseduurireeglite kohaselt, tagamaks, et õigeid lähtematerjale täpselt kaalutakse või mõõdetakse puhastesse ja õigesti märgistatud anumatesse.
2.5.5.9. Igat väljajagatavat materjali ja selle kaalu või mahtu tuleb sõltumatult kontrollida. Kontrollimised tuleb dokumenteerida.
2.5.5.10. Partii jaoks väljajagatud materjale peab hoidma üheskoos ning sellisena selgelt märgistama.

2.5.6. Vahe- ja hulgitoodete käsitsemine
2.5.6.1. Enne tootmisprotsessi alustamist tuleb kindlaks teha, et tootmiskoht ja seadmed on puhtad ning seal ei ole mittevajalikke lähtematerjale, tooteid, toote jääke või dokumente.
2.5.6.2. Vahe- ja hulgitooteid tuleb hoida sobivates tingimustes.
2.5.6.3. Kvaliteeti otseselt mõjutavad protsessid peavad olema valideeritud (vt käesoleva eeskirja alapunkte 2.5.4.1–2.5.4.4).
2.5.6.4. Vajalikud protsessisisesed kontrollimised ja tootmiskeskkonna kontrollimised tuleb läbi viia ning protokollida.
2.5.6.5. Olulised kõrvalekalded teoreetiliselt arvestatud kogusest tuleb protokollida ning korraldada uurimine.

2.5.7. Pakkematerjalide käsitsemine
2.5.7.1. Esmase ja trükitud pakkematerjali ostmisele, käsitsemisele ja kontrollimisele peab pöörama samasugust tähelepanu nagu lähtematerjalide korral.
2.5.7.2. Erilist tähelepanu nõuavad trükitud materjalid. Neid tuleb säilitada sobivates tingimustes, võimaldades juurdepääsu ainult selleks määratud töötajatele. Leht- ja muid lahtiseid trükitud materjale tuleb säilitada ja transportida eraldi, suletud konteinerites, vältimaks äravahetamist. Pakkematerjale võivad välja jagada ainult selleks määratud töötajad, järgides kirjalikke ja kinnitatud protseduurireegleid.
2.5.7.3. Igale trükitud või esmase pakkematerjali saadetisele või partiile tuleb anda eristav number või identifitseerimist võimaldav tähis.
2.5.7.4. Aegunud või kasutuselt kõrvaldatud esmane või trükitud pakkematerjal tuleb hävitada. Hävitamine tuleb protokollida.

2.5.8. Pakendamisoperatsioonid
2.5.8.1. Pakendamisoperatsioonide planeerimisel peab tagama, et oht ristsaastumiseks, äravahetamiseks või valeks asendamiseks oleks minimaalne. Erinevaid ravimeid ei tohi pakendada lähestikku, kui puudub eraldatus.
2.5.8.2. Enne pakendamisprotsessi alustamist tuleb kindlaks teha, et töökoht, pakendamisliinid, trükkimis- ja muud seadmed on puhtad ning seal ei ole eelneva protsessi tooteid, materjale või dokumente, mis ei ole protsessi jaoks vajalikud. Võõrmaterjalide puudumise kontrollimiseks peab olema koostatud sobiv kontroll-leht.
2.5.8.3. Iga pakendamistöökoha või -liini juures peab olema nähtaval käsitsetava ravimi nimi ja partii number.
2.5.8.4. Pakendamistsooni kohaletoimetamisel peab kontrollima kõikide kasutatavate ravimite ja pakkematerjalide kogust, identsust ja vastavust pakendamiseeskirjale.
2.5.8.5. Täidetavad pakendid peavad enne täitmist olema puhtad. Vältima peab saastust, nt klaasi ja metalli tükke; saastuse esinemisel tuleb see eemaldada.
2.5.8.6. Täitmisele ja sulgemisele peab üldjuhul võimalikult kiiresti järgnema märgistamine. Vastasel korral tuleb rakendada sobivaid, protseduurireeglitega kindlaks määratud meetmeid, vältimaks äravahetamist või valesti märgistamist.
2.5.8.7. Trükkimisoperatsioonid (nt koodide, viimaste kõlblikkusaegade trükkimine), mis toimuvad eraldi või pakendamise käigus, peavad olema kontrollitud ning protokollitud. Käsitsi trükkimist peab regulaarselt kontrollima.
2.5.8.8. Erilist tähelepanu tuleb pöörata lehtetikettidele ning juhtudele, kus ületrükkimine toimub pakendamisliinist eemal. Üldjuhul tuleb eelistada rulletikette, kuna nende korral on äravahetamise võimalus väiksem.
2.5.8.9. Elektrooniliste koodilugejate, etikettide loendajate või muude sama tüüpi seadmete töökorrasolek peab olema kontrollitud.
2.5.8.10. Trükitud või sissepressitud informatsioon pakkematerjalidel peab olema eristatav, püsiv ning kustutuskindel.
2.5.8.11. Pakendamise käigus peab liinil kontrollima vähemalt järgmist:
1) pakendite üldist välimust;
2) pakendite täituvust;
3) ravimite ja pakkematerjalide õigsust;
4) ületrüki õigsust;
5) kontrolliseadmete töökorrasolekut liinil.

Pakendamisliinilt võetud proove ei tohi pakendamiskohale tagasi tuua.
2.5.8.12. Tavalisest erinevat toimingut läbinud ravimeid võib tootmisse tagasi tuua pärast täiendavat kontrollimist ja uurimist ning kinnituse saamist selleks määratud töötajalt. Kirjeldatud toimingud tuleb üksikasjalikult protokollida.
2.5.8.13. Igat olulist või tavalisest erinevat lahknevust võrdlevas koguselises arvestuses hulgitoote ja trükitud pakkematerjali koguse ning pakendamisel saadud ühikute arvu vahel peab enne vabastamist uurima ning leidma rahuldava selgituse.
2.5.8.14. Pakendamisoperatsiooni lõpetamisel tuleb partii koodiga märgistatud kasutamata pakkematerjalid hävitada ning hävitamine protokollida. Partii koodiga märgistamata trükitud pakkematerjalide tagastamine lattu peab toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt.

2.5.9. Valmistoodete käsitsemine
2.5.9.1. Valmistooteid tuleb hoida karantiinis kuni nende vabastamiseni ettevõtte poolt kehtestatud tingimustel.
2.5.9.2. Valmistoote ja selle vabastamise dokumentatsiooni hindamist käsitleb käesoleva eeskirja alaosa 2.6.
2.5.9.3. Pärast vabastamist tuleb valmistooteid säilitada väljastuslaos ettevõtte poolt kehtestatud tingimustel.

2.5.10. Väljaprakeeritud, taaskasutatavate ja tagastatud materjalide käsitsemine
2.5.10.1. Väljaprakeeritud materjalid ja tooted tuleb asjakohaselt ja selgelt märgistada ning säilitada eraldi, piiratud juurdepääsuga kohas. Need tuleb tagastada tarnijale, või kui see on asjakohane, ümber töödelda või hävitada. Valitud toimingu peab kinnitama ning protokollima selleks määratud töötaja.
2.5.10.2. Väljaprakeeritud tooteid võib ümber töödelda ainult erandkorras. Ümbertöötlemine on lubatav, kui ei mõjutata valmistoote kvaliteeti, toode vastab kvaliteedinõuetele, operatsioon toimub kindlaksmääratud ja kinnitatud protseduurireeglite kohaselt ning eelnevalt on hinnatud võimalikke ohte. Ümbertöötlemine tuleb protokollida.
2.5.10.3. Varem toodetud, nõutud kvaliteedile vastavate partiide või nende osade taaskasutamine sama ravimi teises partiis kindlaksmääratud tootmisetapil peab olema eelnevalt heaks kiidetud. Taaskasutamine peab toimuma kindlaksmääratud protseduurireeglite kohaselt pärast võimalike ohtude hindamist, arvestades sealjuures võimalikku mõju kõlblikkusajale. Taaskasutamine tuleb protokollida.
2.5.10.4. Kvaliteedikontrolli osakond peab kaaluma vajadust täiendavalt testida ümbertöödeldud või taaskasutatud materjali sisaldavat valmistoodet.
2.5.10.5. Turult tagastatud ja ettevõtte kontrolli alt väljunud ravimid tuleb hävitada, välja arvatud juhul, kui ollakse kindlad, et nende kvaliteet on rahuldav. Nimetatud ravimeid võib uuesti müüa, ümbermärgistada või järgnevates partiides taaskasutada ainult pärast seda, kui kvaliteedikontrolli osakond on ohutegureid arvestades andnud toimingule hinnangu kirjalike protseduurireeglite kohaselt. Hinnangu andmisel peab arvestama ravimi omadusi, staatust, eelnevaid toiminguid, vajalikke eritingimusi säilitamisel ning väljastamisest möödunud ajavahemikku. Kui kaheldakse ravimi kvaliteedis, ei tohi seda uuesti väljastada või kasutada, isegi kui on võimalik toimeaine keemiline ümbertöötlemine toimeaine regenereerimiseks. Valitud toiming tuleb asjakohaselt protokollida.

2.6. Kvaliteedi kontrollimine

2.6.1. Põhinõue

Kvaliteedikontrolli osakond tegeleb proovide võtmise, kvaliteedinõuete ja testimisega, samuti organisatoorsete küsimuste, dokumentatsiooni ja vabastamise protseduuridega. Osakond peab korraldama kõikide vajalike ja asjakohaste testide tegemise ning tagama, et materjale ei vabastata kasutamiseks ega ravimeid turustamiseks enne, kui on otsustatud, et nende kvaliteet on rahuldav. Kvaliteedi kontrollimine ei piirdu laboratoorsete testimistega, osakond peab osalema kõikide ravimite kvaliteediga seonduvate otsuste vastuvõtmises. Kvaliteedikontrolli osakonna rahuldavaks tööks on määrav tähtsus osakonna sõltumatusel tootmisosakonnast (vt ka käesoleva eeskirja alaosa 2.1).

2.6.2. Üldnõuded
2.6.2.1. Ettevõttes peab olema kvaliteedikontrolli osakond. Osakond peab olema sõltumatu teistest osakondadest ning seda peab juhtima sobiva kvalifikatsiooni ja kogemustega töötaja, kellel on kasutada üks või mitu kontrollilaborit. Kvaliteedi kontrollimise efektiivsuse ja usaldusväärsuse tagamiseks peab olema piisavalt ressursse.
2.6.2.2. Kvaliteedikontrolli osakonna juhi põhikohustused on loetletud käesoleva eeskirja alaosas 2.2. Kvaliteedikontrolli osakonnal tervikuna on ka teisi kohustusi, nt kvaliteedi kontrollimise protseduurireeglite väljatöötamine, valideerimine ning rakendamine, materjalide ja toodete võrdlusnäidiste hoidmine, materjalide ja toodete pakendite õige märgistamise tagamine, ravimite säilivuse pideva jälgimise tagamine, ravimite kvaliteediga seonduvate kaebuste uurimises osalemine jne. Kõik nimetatud toimingud peavad toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt ning vajadusel tuleb need protokollida.
2.6.2.3. Valmistoote hindamisel tuleb arvestada kõiki asjakohaseid tegureid, sealhulgas tootmistingimusi, protsessisisese kontrollimise tulemusi, tootmise (kaasa arvatud pakendamise) dokumentatsiooni, valmistoote vastavust kvaliteedinõuetele ning lõpp-pakendi ülevaatust.
2.6.2.4. Kvaliteedikontrolli osakonna töötajatel peab proovide võtmiseks ja asjakohaste uurimiste tegemiseks olema juurdepääs tootmistsooni.

2.6.3. Head laboritavad kvaliteedi kontrollimises
2.6.3.1. Kontrollilabori ruumid ja seadmed peavad vastama käesoleva eeskirja alaosa 2.3 üldnõuetele ning kontrollitsooni erinõuetele.
2.6.3.2. Labori personal, ruumid ja seadmed peavad vastama tootmisoperatsioonide omadustest ja ulatusest tulenevatele ülesannetele.

Erijuhtudel võib kasutada ettevõtteväliseid laboreid kooskõlas käesoleva eeskirja alaosas 2.7 täpsustatud nõuetega. Nimetatud tegevus peab olema dokumenteeritud kvaliteedi kontrollimise protokollides.
2.6.3.3. Labori dokumentatsioon peab vastama käesoleva eeskirja alaosa 2.4 nõuetele. Kvaliteedikontrolli osakonnale peavad olema hõlpsasti kättesaadavad järgmised dokumendid:
1) kvaliteedinõuded;
2) proovide võtmise protseduurireeglid;
3) testimise protseduurireeglid ja protokollid (sealhulgas analüüsiprotokollid ja/või laboripäevikud);
4) analüüsi aruanded ja/või sertifikaadid;
5) vajadusel tootmiskeskkonna kontrollimise andmestik;
6) asjakohasuse korral testimismeetodite valideerimise protokollid;
7) analüüsiaparatuuri kalibreerimise ja hoolduse protseduurireeglid ning protokollid.
2.6.3.4. Partii protokolliga seonduvaid kvaliteedi kontrollimise dokumente tuleb säilitada, kuni on möödunud üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast ning vähemalt viis aastat vabastamisest.
2.6.3.5. Mõningaid andmeid (nt analüütiliste testide tulemusi, tootmisel saadud koguseid, tootmiskeskkonna kontrollimise andmeid) on soovitav säilitada viisil, mis võimaldab hinnata kvaliteedi suundumust.
2.6.3.6. Lisaks partii protokolli osaks olevale informatsioonile tuleb hõlpsasti kättesaadavalt säilitada ka teisi algandmeid nagu nt laboripäevikuid ja/või protokolle.
2.6.3.7. Proovide võtmisel tuleb järgida kirjalikke ja kinnitatud protseduurireegleid, milles määratakse:
1) proovide võtmise meetod;
2) kasutatavad vahendid;
3) võetava proovi suurus;
4) vajadusel tööeeskiri proovi osadeks jagamiseks;
5) proovi säilitamiseks kasutatava anuma tüüp ja anumale esitatavad nõuded;
6) tööeeskiri nende pakendite identifitseerimiseks, millest proov on võetud;
7) ettevaatusabinõud proovi võtmisel, eriti steriilsete või ohtlike materjalide korral;
8) säilitamistingimused;
9) tööeeskiri proovi võtmise vahendite puhastamiseks ja säilitamiseks.
2.6.3.8. Võrdlusnäidised peavad iseloomustama materjali või partiid, millest nad on võetud. Mõnede protsessi osade täpsema jälgimise eesmärgil võib proove võtta ka muul eesmärgil (nt protsessi alguses või lõpus).
2.6.3.9. Proovi võtmise anumad tuleb märgistada järgmiste andmetega: anuma sisu, partii number, proovi võtmise kuupäev, pakendid, millest proovid võeti.
2.6.3.10. Valmistoote partii võrdlusnäidiseid tuleb hoida, kuni on möödunud üks aasta viimasest kõlblikkusajast. Valmistooteid tuleb üldjuhul hoida lõpp-pakendis, ettenähtud säilitamistingimustel. Lähtematerjalide proove (välja arvatud proovid lahustitest, gaasidest ja veest) tuleb hoida vähemalt seni, kuni on möödunud kaks aastat ravimi vabastamisest, kui seda võimaldab lähtematerjali säilivus. Säilitamise aeg võib olla lühem, kui tooteeristuses nimetatud säilivusaeg on lühem või kui säilitamise aeg on kooskõlastatud Ravimiametiga.

Materjalide ja toodete võrdlusnäidiseid peab olema piisavas koguses, võimaldamaks vähemalt ühte täielikku uuringut.
2.6.3.11. Analüüsimeetodid peavad olema valideeritud. Kõik müügiloaga seonduvates dokumentides kirjeldatud testid tuleb teha kinnitatud meetodite kohaselt.
2.6.3.12. Saadud tulemused tuleb protokollida. Tuleb kontrollida, et tulemused ei oleks üksteisega vastuolus. Arvutuste õigsust tuleb kontrollida.
2.6.3.13. Testid tuleb protokollida. Protokollis peavad olema vähemalt järgmised andmed:
1) materjali või toote nimetus ning ravimvorm (kui viimane on asjakohane);
2) partii number ning tootja ja/või tarnija nimi (kui viimane on asjakohane);
3) viited kvaliteedinõuetele ja testimise protseduurireeglitele;
4) testi tulemused, sealhulgas tähelepanekud ja arvutused; viited analüüsisertifikaatidele;
5) testimiste kuupäev(ad);
6) testijate allkirjad;
7) testimist kontrollinud töötajate allkirjad ning arvutused (kui need on asjakohased);
8) vabastamise või väljaprakeerimise või muu staatuse kinnitus, kinnitajaks määratud vastutava töötaja allkiri ja kuupäev.
2.6.3.14. Kõik protessisisesed, sealhulgas tootmistsoonis tootmisosakonna töötajate poolt tehtavad kontrollimised peavad järgima kvaliteedikontrolli osakonnas kinnitatud meetodeid. Tulemused tuleb protokollida.
2.6.3.15. Erilist tähelepanu tuleb pöörata reaktiivide, mõõtenõude, mõõtelahuste, standardite ja toitekeskkondade kvaliteedile. Neid tuleb valmistada kirjalike protseduurireeglite kohaselt.
2.6.3.16. Pikemaajaliseks kasutamiseks mõeldud reaktiivid tuleb märgistada valmistamise kuupäeva ning valmistaja allkirjaga. Ebastabiilsed reaktiivid ja toitekeskkonnad peavad olema märgistatud viimase kõlblikkusaja ja säilitamise erinõuetega. Mõõtelahustel peab lisaks olema märgitud viimase standardiseerimise kuupäev ning viimati määratud ümberarvutus.
2.6.3.17. Vajadusel tuleb pakendile märkida testimise jaoks kasutatavate ainete (nt reaktiivide ja standardite) vastuvõtu kuupäev. Järgima peab säilitamise ja kasutamise eeskirju. Reaktiivide vastuvõtul või enne kasutamist võib vajalik olla samastamistest ja/või muud testid.
2.6.3.18. Materjalide või toodete testimisel kasutatavad loomad tuleb vajadusel paigutada eelnevalt karantiini. Neid tuleb hooldada ja kontrollida viisil, mis tagab nende sobivuse eesmärgipäraseks kasutamiseks. Loomad tuleb identifitseerida. Loomade kasutamine tuleb protokollida.

2.7. Tellimustööd tootmiseks ja analüüsimiseks

2.7.1. Põhinõue

Tellimustööna tehtav tootmine ja analüüsimine peavad olema täpselt kindlaks määratud, kokku lepitud ning kontrollitud, vältimaks arusaamatusi, mille tulemusena võib toode või töö osutuda mittekvaliteetseks. Töö tellija ja tellimuse täitja vahel peab olema sõlmitud kirjalik leping, mis määrab selgelt kindlaks mõlema poole kohustused. Leping peab selgelt kehtestama korra, mille järgi igat ravimipartiid müügiks vabastav kvalifitseeritud isik täidab oma kohustust.

Ettevõttevälist tootmist ja käesoleva eeskirja punktis 1.7 nimetatud kontrollimist võib korraldada Ravimiameti loal.

Märkus. Käesolev alaosa käsitleb ettevõtte vastutust pädevate asutuste ees müügiloa ning tootmise tegevusloa väljaandmisega seonduvalt. Alaosa eesmärgiks ei ole mõjutada tellija ja täitja vastutust tarbija ees.

2.7.2. Üldnõuded
2.7.2.1. Tellimustööna korraldatud tootmise ja/või analüüsimise kohta peab olema kirjalik leping ning sellega seonduvad tehnilised kokkulepped.
2.7.2.2. Tootmise ja analüüsimise korraldus, kaasa arvatud planeeritavad tehnilised või muud muudatused peavad olema kooskõlas asjaomase ravimi müügiloaga seonduvate dokumentidega.

2.7.3. Töö tellija
2.7.3.1. Tellija vastutab selle eest, et hinnataks täitja asjatundlikkust tellitud töö tegemiseks ning et lepingu nõuetega tagataks käesolevas eeskirjas kirjeldatud heade tootmistavade nõuete järgimine.
2.7.3.2. Tellija peab andma täitjale kõik vajalikud andmed, et lepingus kindlaks määratud toiminguid saaks teostada müügiloaga seonduvate dokumentide ja õigusaktide nõuete kohaselt. Tellija peab kindlaks tegema, et täitja on teadlik toote või tööga seonduvatest asjaoludest, mis võiksid ohustada ruume, seadmeid, personali, teisi materjale või teisi tooteid.
2.7.3.3. Tellija peab kindlaks tegema, et kõik täitja poolt kohale toimetatud tooted ja materjalid vastavad kvaliteedinõuetele või et tooted on vabastanud kvalifitseeritud isik.

2.7.4. Tellimuse täitja
2.7.4.1. Täitjal peavad tellitud tööks olema sobivad ruumid, seadmed, teadmised ja kogemused ning asjatundlik personal. Täitjal peab ravimite tootmiseks olema tootmise tegevusluba.
2.7.4.2. Täitja peab kindlaks tegema, et kõik talle kohale toimetatud tooted või materjalid sobivad eesmärgipäraseks kasutamiseks.
2.7.4.3. Täitja ei tohi kolmandale poolele edasi anda tööd, mis on lepinguga talle usaldatud, kui tellija ei ole edasiandmist hinnanud ja heaks kiitnud. Tellija ja kolmanda poole vaheline töökorraldus peab tagama, et andmed tootmise ja analüüsimise kohta oleksid kättesaadavad samamoodi nagu täitja ja tellija vahel.
2.7.4.4. Täitja tegevus ei tohi ohustada tellijale valmistatud ja/või analüüsitud toodete kvaliteeti.

2.7.5. Leping
2.7.5.1. Tellija ja täitja vahel tuleb sõlmida leping, mis määrab kindlaks nende vastutused tootmises ja kontrollimises. Lepingu tehnilise osa peavad koostama asjatundlikud inimesed, kellel on sobivad teadmised ravimite tehnoloogiast, analüüsist ja headest tootmistavadest. Tootmise ja analüüsimise korraldus peab olema poolte vahel kokku lepitud ning kooskõlas müügiloaga seonduvate dokumentidega.
2.7.5.2. Leping peab täpsustama, kuidas partiid müügiks vabastav kvalifitseeritud isik teeb kindlaks, et iga partii on toodetud müügiloaga seonduvate dokumentite kohaselt ning et seda on kontrollitud.
2.7.5.3. Leping peab selgelt kindlaks määrama, kes vastutab materjalide ostmise, testimise ja vabastamise eest, tootmise ja kvaliteedi kontrollimise, sealhulgas protsessisisese kontrollimise eest ning proovide võtmise ja analüüsimise eest. Analüüsimise leping peab kindlaks määrama, kas täitja võtab proove tootja ruumides või mitte.
2.7.5.4. Tootmise, analüüsimise ja väljastamise andmeid ning võrdlusnäidiseid peab säilitama tellija või need peavad olema talle kättesaadavad. Kaebuste või oletatava defekti korral tehtava ravimi kvaliteedi hindamise protokollid peavad olema kättesaadavad tellijale ning need peavad olema kindlaks määratud tellija protseduurireeglites defektide ja tagasivõtmiste kohta.
2.7.5.5. Leping peab lubama tellijale juurdepääsu täitja ruumidesse.
2.7.5.6. Pädeval asutusel on õigus tellimuse täitjat kontrollida.

2.8. Kaebused ja ravimite tagasivõtmine

2.8.1. Põhinõue

Kõik kaebused ning muud andmed oletatavalt defektse ravimi kohta tuleb hoolikalt läbi vaadata kirjalike protseduurireeglite kohaselt. Ettevõttes peab olema kavandatud süsteem, mis toimiks igasugustes tingimustes ning võimaldaks efektiivselt ja vajadusel viivitamatult võtta turult tagasi defektseid või oletatavalt defektseid ravimeid. Tagasivõtmise esimeses etapis peatatakse ravimite väljastamine.

Ravimi või selle partii turustamine tuleb keelustada ja ravim turult tagasi võtta näiteks järgmistel juhtudel (loetelu ei ole täielik):
1) ravim osutub tavapärasel kasutamisel ohtlikuks;
2) ravim ei avalda terapeutilist toimet;
3) ravimi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta märgistusele;
4) valmistoodet ja/või koostisaineid ei ole kontrollitud, ei ole tehtud protsessisiseseid kontrollimisi või ei täideta tootmise tegevusloaga seonduvaid nõudeid;
5) pädev asutus annab asjakohase korralduse.

Igast defektist, mille esinemisel korraldatakse tagasikorjamine või turustamise, sealhulgas ekspordi piiramine, tuleb viivitamatult teatada pädevale asutusele.

2.8.2. Kaebused
2.8.2.1. Kaebuste käsitsemiseks ja meetmete määramiseks peab olema määratud vastutav töötaja ning teda abistavad töötajad. Kui nimetatud töötajaks ei ole kvalifitseeritud isik, peab talle teatama igast kaebusest, uurimisest või tagasivõtmisest.
2.8.2.2. Toimingute kohta peavad olema kirjalikud protseduurireeglid, mis arvestaksid ka tagasivõtmise vajadust ravimi võimaliku defekti kohta esitatud kaebuse korral.
2.8.2.3. Iga kaebus ravimi defekti kohta tuleb koos algandmetega protokollida ning korraldada põhjalik uurimine. Üldjuhul peab selliste probleemide lahendamises osalema kvaliteedi kontrollimise eest vastutav töötaja.
2.8.2.4. Kui partiis leitakse defekt või oletatakse selle esinemist, peab arvestama teiste partiide kontrollimise vajadust, et määrata kindlaks, kas ka nendes esineb defekt. Eelkõige tuleb uurida partiisid, mis võivad sisaldada ümbertöödeldud defektset partiid.
2.8.2.5. Kõik kaebuse kohta tehtud otsused ja rakendatud meetmed tuleb protokollida ning lisada viited asjaomase partii protokollidele.
2.8.2.6. Kaebuste protokolle tuleb regulaarselt üle vaadata, selgitamaks, kas ei esine spetsiifilisi või korduvaid probleeme, mis nõuavad tähelepanu ja turustatavate ravimite võimalikku tagasivõtmist.
2.8.2.7. Kui ettevõte kaalub toiminguid, mis järgneksid puudulikule tootmisele, ravimi riknemisele või teistele tõsistele kvaliteediprobleemidele, peab ta sellest teatama pädevale asutusele.

2.8.3. Tagasivõtmine
2.8.3.1. Tagasivõtmiste korraldamiseks ja koordineerimiseks peab olema määratud vastutav töötaja ning piisav arv teda abistavaid töötajaid, kes käsitlevad sobiva kiirusega kõiki tagasivõtmise asjaolusid. Nimetatud vastutav töötaja peab üldjuhul olema sõltumatu müügi- ja turustamisfunktsioonidest. Kui nimetatud töötajaks ei ole kvalifitseeritud isik, peab talle teatama igast tagasivõtmise toimingust.
2.8.3.2. Tagasivõtmisega seonduvate toimingute organiseerimiseks peavad olema kehtestatud kirjalikud protseduurireeglid, mida tuleb regulaarselt kontrollida ja vajadusel ajakohastada.
2.8.3.3. Tagasivõtmise toiminguid peab olema võimalik algatada viivitamatult ning igal ajal.
2.8.3.4. Kui ravimite tagasivõtmise põhjuseks on defekt või oletatav defekt, peab sellest viivitamatult teatama pädevatele asutustele kõikides maades, kuhu ravimid võivad olla väljastatud.
2.8.3.5. Väljastamise andmestik peab olema hõlpsasti kättesaadav tagasivõtmise eest vastutavale töötajale (töötajatele) ning selles peab olema piisavalt andmeid hulgimüüjate ja ravimit otse ettevõttest saanud klientide kohta (aadressid, tööajal ja väljaspool tööaega kasutatavad telefoni ja/või faksi numbrid, väljastatud partiid ja kogused), sealhulgas nende kohta, kes tegelevad eksporditavate ravimite ja raviminäidistega.
2.8.3.6. Tagasivõetud ravimid tuleb identifitseerida ning säilitada eraldi, piirates juurdepääsu, kuni võetakse vastu otsus nende edasise käsitsemise kohta.
2.8.3.7. Tagasivõtmise käik tuleb protokollida ning koostada lõpparuanne, esitades selles võrdleva koguselise arvestuse väljastatud ja tagastatud koguste kohta. Andmestik peab võimaldama ravimit identifitseerida, märkida tuleb tagasikorjamise põhjus ning otsus edasise toimimise kohta.
2.8.3.8. Tagasivõtmise korralduse efektiivsust tuleb aeg-ajalt hinnata.

2.9. Ettevõttesisene kontroll

2.9.1. Põhinõue

Ettevõttes tuleb korraldada ettevõttesiseseid kontrollimisi, jälgimaks pidevalt heade tootmistavade nõuete rakendamist ja järgimist ning tegemaks ettepanekuid vajalike korrigeerivate meetmete rakendamiseks.
2.9.1.1. Eelnevalt koostatud programmi järgides tuleb teatud ajavahemike tagant vaadata üle töötajate koolitus, vastutusalad ja hügieeninõuete täitmine, ruumid, seadmed, dokumentatsioon, tootmine, kvaliteedi kontrollimine, ravimite väljastamine, kaebuste käsitsemine, tagasivõtmiste korraldus ning ettevõttesiseste kontrollimiste läbiviimine, et tõestada nende vastavust kvaliteedi tagamise nõuetele.
2.9.1.2. Ettevõttesisest kontrollimist peavad tegema ettevõttes selleks määratud asjatundlikud töötajad sõltumatult ning üksikasjalikult. Kasulikud võivad olla ka välisekspertide sõltumatud auditid.
2.9.1.3. Ettevõttesisesed kontrollimised tuleb dokumenteerida. Aruannetes peavad olema kõik kontrollimise käigus tehtud tähelepanekud ning vajadusel ettepanekud korrigeerivate meetmete rakendamiseks. Protokollida tuleb ka seisukohad edasiste toimingute kohta.

2.10. Aruandlus ning Ravimiameti poolne kontroll
2.10.1. Ravimite väljastamisest peab ettevõte andma aru vastavalt ravimite hulgimüügi korrale.
2.10.2. Ravimiamet peab vähemalt kord kahe aasta jooksul kontrollima kõiki ettevõtteid ja jälgima seejuures materjalide vastuvõtu, ravimite tootmise, kontrollimise, säilitamise, väljastamise ja dokumenteerimise vastavust kehtestatud nõuetele ning tegevusloa väljaandmise tingimustele. Ravimiamet teostab järelevalvet ka tellimustööna tehtava tootmise ja käesoleva eeskirja punktis 1.7 nimetatud kontrollimise üle.
2.10.3. Ravimiameti kontrolli käigus võib vajadusel võtta ravimeid kontrollanalüüsiks ja kui ravimite kvaliteet ei vasta nõuetele, kannab analüüsi kulud ettevõte.
2.10.4. Kontrolli käik ja tulemus dokumenteeritakse. Kontrollimise lõppedes tutvustab kontrollija tulemusi ettevõtte vastutavatele isikutele ning vajadusel teeb ettekirjutused kahes eksemplaris, millele kirjutavad alla kontrollija ning kontrollitava ettevõtte esindaja. Kontrollimise täielik aruanne kirjutatakse kahe nädala jooksul ning ettevõttele saadetakse selle koopia. Aruandest peab selguma, kas ettevõte vastab heade tootmistavade nõuetele. Aruandeid säilitatakse Ravimiametis vähemalt kümme aastat kontrollimise kuupäevast arvates.

Kantsler Hannes DANILOV

Lisa 1 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

STERIILSETE RAVIMITE TOOTMINE

PÕHINÕUE

Steriilsete ravimite tootmisel peab täitma erinõudeid, et mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise oht oleks minimaalne. Väga olulised on töötajate oskused, koolitus ning suhtumine. Eriti tähtis on kvaliteedi tagamine. Steriilsete ravimite tootmisel peab täpselt järgima kehtestatud ning valideeritud valmistamismeetodeid ja protseduurireegleid. Steriilsuse või teiste kvaliteedi näitajate hindamisel ei või tugineda üksnes tootmise lõpp- protsessidele või valmistoote analüüsile.

Steriilsus tähendab elusate organismide puudumist. Steriilsustesti tingimused on toodud Euroopa Farmakopöas.

Märkus. Käesolev eeskiri ei kehtesta üksikasjalikke meetodeid õhu, pindade jms puhtuse määramiseks. Nimetatud valdkonnas tuleks juhinduda teistest dokumentidest, nt asjakohastest standarditest.

ÜLDNÕUDED

1. Steriilsete ravimite tootmine peab toimuma nn puhtas tsoonis, millesse personal siseneb ning seadmed ja materjalid saabuvad lüüside kaudu.

Puhas tsoon on ala, milles kindlaksmääratud viisil kontrollitakse osakeste ja mikroorganismide sisaldust tootmiskeskkonnas ning mis on ehitatud ja mida kasutatakse nii, et väheneks saastuse sissetoomine, tekitamine ja kinnipidamine.

Lüüs on suletud ruum kahe või enama uksega, mis asub kahe või enama ruumi vahel, nt kahe erineva puhtusklassiga ruumi vahel, ning mille eesmärk on hoida ruumi sisenemise ajal kontrolli all ruumidevahelist õhuvahetust. Lüüs on kavandatud ja mõeldud kasutamiseks inimestele või materjalidele/toodetele.

Puhast tsooni peab hoidma korras järgides sobivat puhtusstandardit. Tsooni puhutav õhk peab olema filtreeritud läbi sobiva efektiivsusega filtrite.

2. Erinevad tööoperatsioonid – materjalide ettevalmistus, ravimi valmistamine ja villimine – peavad toimuma puhtas tsoonis üksteisest eraldatud kohtades.

Tootmisoperatsioonid jagunevad kahte kategooriasse:
1) lõppsteriliseerimisega tootmine;
2) kogu ulatuses või teatud etappidel aseptiline tootmine.

3. Puhas tsoon steriilsete ravimite tootmiseks on klassifitseeritud tootmiskeskkonna nõutavate omaduste alusel. Et oht ravimite või käsitsetavate materjalide saastumiseks mikroorganismide või osakestega oleks minimaalne, nõuab iga tootmisoperatsioon toimumise ajal sobivat tootmiskeskkonna puhtuse taset.

Selleks et tootmiskeskkond vastaks tingimustele tööajal, peab tsooni kavand tagama õhu kindlaksmääratud puhtuse puhkeajal. «Puhkeajal» tähendab, et paigaldus on lõpetatud, tootmisseadmed on paigutatud oma kohtadele ning töötavad, kuid ruumis ei viibi inimesi. «Tööajal» tähendab, et seadmestik töötab ettenähtud töökorras ning ruumis tegutseb ettenähtud arv inimesi.

Steriilsete ravimite tootmises eristatakse nelja klassi.

A klass: lokaalne tsoon kõrge ohutasemega operatsioonide läbiviimiseks, nt villimiseks, lahtiste ampullide ja viaalide käsitsemiseks, aseptiliste ühenduste tegemiseks. Tavaliselt saavutatakse vajalikud tingimused laminaarse õhuvooluga töökoha abil. Laminaarse õhuvoolu süsteem peab andma töökohal õhu homogeenseks voolukiiruseks 0,45 m/s ± 20% (ligikaudne väärtus).

B klass: aseptilisel valmistamisel ja villimisel A-tsooni taust.

C ja D klass: puhtad tsoonid madalama ohutasemega etappideks steriilsete ravimite tootmisel.

Erinevate klasside õhu puhtus osakeste sisalduse alusel:

	Puhkeajal (b)		tööajal
	maksimaalselt lubatud osakeste arv/m3 õhus
	0,5 µm	5 µm	0,5 µm	5 µm
A	3500	0	3500	0
B (a)	3500	0	350 000	2000
C (a)	350 000	2000	3 500 000	20 000
D (a)	3 500 000	20 000	– (c)	– (c)

Märkused:

(a) B, C ja D klassi taseme saavutamiseks peab õhuvahetuse ulatus vastama ruumi suurusele, seadmestikule ja töötavale personalile. Õhuvahetuse süsteemis peavad olema sobivad filtrid, nt HEPA filter A, B ja C klassi jaoks.

(b) Puhkeaja kohta toodud maksimaalsed osakeste arvud vastavad ligikaudu standardile US Federal Standard 209 E ning ISO klassifikatsioonile järgmiselt: A ja B klassile vastavad klassid 100, M 3,5 ja ISO 5; C klassile vastavad klassid 10 000, M 5,5 ja ISO 7 ning D klassile vastavad klassid 100 000, M 6,5 ja ISO 8.

(c) Nõuet ei ole kehtestatud. Tsoonile esitatavad nõuded ja piirangud sõltuvad tsoonis tehtavatest operatsioonidest.

Näited tööoperatsioonidest:

Klass	Lõppsteriliseerimisega ravimite tootmisoperatsioonide näited (vt ka käesoleva lisa punkti 11)
A	Villimine, kui ohutase on tavalisest kõrgem
C	Lahuste valmistamine, kui ohutase on tavalisest kõrgem. Villimine
D	Materjalide ja lahuste valmistamine järgnevaks villimiseks
Klass	Aseptiliselt valmistatavate ravimite tootmisoperatsioonide näited (vt ka käesoleva lisa punkti 12)
A	Aseptiline valmistamine ja villimine
C	Lahuste valmistamine järgnevaks filtreerimiseks
D	Pestud materjalide käsitsemine

Puhkeajale esitatud tingimused peab saavutama pärast tootmiskeskkonna «isepuhastumiseks» vajaliku 15–20 minuti (ligikaudu) möödumist töö lõpetamisest, kui ruumis ei viibi inimesi.

A klassi tööaja tingimustele peab vastama lahtist toodet või avatud anumat vahetult ümbritsev tsoon. On arvestatud, et villimise ajal ei ole alati võimalik esitatud tingimusi villimise kohal täita, sest tootest endast võib eralduda osakesi või piisku.

4. Erinevate klasside puhtuse kontrollimiseks tööajal tuleb pidevalt jälgida osakeste esinemist.

5. Erinevate klasside puhtuse kontrollimiseks tööajal tuleb pidevalt jälgida mikroorganismide esinemist.

Aseptiliste operatsioonide läbiviimisel peab kontrollimine olema sage. Kasutada tuleb nt setteplaate, õhu läbivoolul põhinevaid seadmeid, pindade puhtuse määramise vahendeid (kontaktplaat, tampoonid vm). Kui proove võetakse töö ajal, ei tohi proovide võtmise metoodika tsooni puhtusele kahjulikult mõjuda. Kontrollimise tulemusi peab arvestama partii dokumentatsiooni läbivaatamisel enne valmistoodangu vabastamist. Pindasid ja töötajaid tuleb kontrollida pärast kvaliteeti otseselt mõjutavate operatsioonide lõpetamist.

Täiendav mikrobioloogiline kontroll on vajalik ka väljaspool tootmisoperatsioone, nt pärast süsteemide valideerimist ja puhastamist.

	Soovituslik maksimaalne mikroorganismide arv (a)
	õhk pmü/m3	setteplaat (diameeter 90 mm) pmü 4 t jooksul (b)	kontaktplaat (diameeter 55 mm) pmü plaadi kohta	kindaproov 5 sõrme pmü kinda kohta
A	< 1 (b)	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	–
D	200	100	50	–

Märkused:
pmü = pesa moodustav ühik;
(a) tabelis on keskmised väärtused;
(b) üksikuid setteplaate võib hoida avatult vähem kui neli tundi.

6. Saastusele mikroorganismide ja osakestega peavad olema kehtestatud sobivad hoiatavad ning tegutsemist nõudvad piirid. Protseduurireeglites tuleb kindlaks määrata korrigeerivad meetmed juhuks, kui piirid on ületatud.

ISOLAATORTEHNOLOOGIA

7. Isolaatortehnoloogia kasutamine inimese sekkumise vähendamiseks tootmistsoonis võib oluliselt vähendada aseptiliselt valmistatavate toodete saastumise ohtu keskkonna mikroorganismidega. Isolaatorite ja teisaldusvahendite kavandeid on mitmesuguseid. Isolaatori ja taustkeskkonna kavandid peavad vastavates tsoonides tagama õhu nõutava kvaliteedi. Isolaatorite tootmisel kasutatakse mitmesuguseid materjale, mis võivad puruneda ning põhjustada leket. Teisaldusvahendite keerukus võib varieeruda ühe- või kaheukselisest vahendist kuni täielikult suletud süsteemideni, mille koosseisu kuuluvad ka steriliseerimisseadmed.

Suurimat saastust võib põhjustada materjalide viimine seadmesse ja sellest väljavõtmine. Isolaatori sisemus moodustab lokaalse tsooni kõrge ohutasemega toimingute jaoks, kuigi kõikide isolaatorseadmete töötsoonis ei ole laminaarset õhuvoolu. Taustkeskkonna õhule esitatavad nõuded sõltuvad isolaatori kavandist ja kasutamisviisist. Taustkeskkonda peab kontrollima. Aseptiliste protsesside korral peab see vastama vähemalt D klassile.

8. Isolaatorit võib kasutusele võtta ainult pärast asjakohast valideerimist. Valideerimine peab hõlmama kõiki isolaatortehnoloogiaga seotud ohutegureid, nt õhu kvaliteeti isolaatoris ja väljaspool seda (taustkeskkond), isolaatori puhastamist, teisaldusprotsesse ja isolaatori terviklikkust.

9. Kontrollimine peab olema regulaarne ning hõlmama sagedasi lekketeste isolaatorile ning kinda-/varrukasüsteemile.

PUHUMISE/VILLIMISE/SULGEMISE TEHNOLOOGIA

10. Puhumise/villimise/sulgemise seadmed on toodetud eriotstarbeks – ühe jätkuva operatsiooni käigus moodustab üks automaatseade termoplastilisest granulaadist pakendid, villib ja sulgeb need. Aseptiliseks tootmiseks kasutatav puhumise/villimise/sulgemise seadmestik, mis on varustatud A klassile vastava efektiivse õhuvooluga, võib olla paigutatud vähemalt C klassi tootmiskeskkonda, eeldusel, et kasutatakse A/B klassile sobivat riietust. Tootmiskeskkond peab vastama puhkeaja jaoks kehtestatud nõuetele elusate ning elutute osakeste osas ning tööaja jaoks kehtestatud nõuetele elusate osakeste osas. Lõppsteriliseerimisega toodete tootmiseks kasutatav seadmestik peab olema paigaldatud vähemalt D klassi tootmiskeskkonda.

Tehnoloogia eripära tõttu tuleb erilist tähelepanu pöörata järgnevale: seadmestiku kavand ja kvalifitseerimine; kohapeal puhastamise ning kohapeal steriliseerimise valideerimine ja reprodutseeritavuse määramine; taustkeskkond puhtas ruumis, milles seadmestik paikneb; töötajate koolitus ja riietus; sekkumine seadmestiku ohutsooni, sealhulgas aseptiline kokkupanek enne villimise alustamist.

LÕPPSTERILISEERIMISEGA TOOTED

11. Et mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise oht oleks väike, peab materjalide ning enamike toodete valmistamine toimuma vähemalt D klassi tootmiskeskkonnas, mis tagaks sobivad tingimused filtreerimiseks ja steriliseerimiseks. Kui oht toote saastumiseks mikroorganismidega on tavalisest suurem (nt toode soodustab aktiivselt mikroorganismide kasvu; toodet peab säilitama pikemat aega enne steriliseerimist; protsessid peavad suuremas ulatuses toimuma avatud anumates), peab valmistamine toimuma C klassi tootmiskeskkonnas.

Lõppsteriliseerimisega tooteid tuleb villida vähemalt C klassi tootmiskeskkonnas.

Kui oht keskkonnast lähtuvaks saastumiseks on tavalisest suurem (nt villimine on aeglane, pakendid on laia kaelaga, pakendeid hoitakse lahtiselt kauem kui mõni sekund enne sulgemist), peab villimine toimuma A-tsoonis vähemalt C klassi taustal.

Salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja villimine enne lõppsteriliseerimist peab üldjuhul toimuma C klassi tootmiskeskkonnas.

ASEPTILINE TOOTMINE

12. Pärast pesemist tuleb materjale käsitseda vähemalt D klassi tootmiskeskkonnas. Steriilsete materjalide ja lähtematerjalide käsitsemine peab juhul, kui neid hiljem protsessi käigus ei steriliseerita või ei filtreerita läbi mikroorganisme eraldava filtri, toimuma A klassi tootmiskeskkonnas B klassi taustal.

Kui lahuseid filtreeritakse protsessi käigus läbi mikroorganisme eraldava filtri, tuleb neid valmistada vähemalt C klassis. Kui ei filtreerita, peab materjalide ja toodete valmistamine toimuma A klassi tootmiskeskkonnas B klassi taustal.

Aseptiliselt valmistatud toodete käsitsemine ja villimine peab toimuma A klassi tootmiskeskkonnas B klassi taustal.

Osaliselt suletud anumate teisaldamine enne lõplikku sulgemist, nt krüodehüdratatsioonil (lüofiliseerimisel), peab toimuma A klassi tootmiskeskkonnas B klassi taustal, või kui kasutatakse suletud teisaldusvahendeid, siis B klassi tootmiskeskkonnas.

Steriilsete salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja villimine juhul, kui tootmine toimub avatult ning toodet hiljem ei filtreerita, peab toimuma A klassi tootmiskeskkonnas B klassi taustal.

PERSONAL

13. Puhtas tsoonis peab viibima võimalikult vähe töötajaid. Eriti oluline on see aseptilistel protsessidel. Inspekteerimine ja kontrollimine peab nii palju kui võimalik toimuma väljaspool puhast tsooni.

14. Kõik töötajad (kaasa arvatud puhastuse ning hoolduse tegijad) peavad saama regulaarset koolitust steriilsete ravimite tootmise kohta. Koolitus peab hõlmama hügieeni aspekte ning mikrobioloogia aluseid. Kui tsooni peavad sisenema isikud, kes ei ole saanud asjakohast koolitust (nt ehitajad või hooldajad), tuleb neid hoolikalt juhendada ning jälgida nende tegevust.

15. Töötajad, kes on kokku puutunud loomsetest kudedest pärit materjalide või mikroorganismide kultuuridega, mis ei ole kasutusel jooksvas tootmisprotsessis, ei või sisenenda steriilsete ravimite tsooni, kui nad ei ole järginud rangeid ning selgelt kindlaks määratud sisenemisprotseduure.

16. Hügieenil ja puhtusel on määrav tähtsus. Steriilsete ravimite tootmises osalevaid töötajaid tuleb juhendada, et nad teataksid igast tervisehäirest või muust seisundist, mis võib põhjustada tavalisest suuremat või erinevat saastust. Selliste juhtumite vältimiseks on soovitav saata töötajaid perioodilistele tervisekontrollidele. Otsuse liigset mikrobioloogilist ohtu põhjustada võivate töötajate kohta peab tegema selleks määratud asjatundlik töötaja.

17. Ümberriietumisel ja pesemisel tuleb järgida kirjalikke protseduurireegleid, mille eesmärk on vähendada puhta tsooni riietuse saastumist või saastuse kandmist puhtasse tsooni.

18. Puhtas tsoonis ei tohi kanda käekelli ja ehteid, lubatud ei ole kosmeetika.

19. Riietus ja selle kvaliteet peab vastama läbiviidavatele protsessidele ja töötsooni klassile. Riietuse kandmisviis peab kaitsma ravimit saastumise eest.

Riietus peab olema järgmine:

D klass: juuste- ja vajadusel ka habemekate, üldine siseriietus, sobivad jalanõud või -katted. Rakendada tuleb abinõusid, mis väldiksid saastuse kandmist puhtasse tsooni;

C klass: juuste- ja vajadusel ka habeme- ja vuntsikate, ühe- või kaheosaline pükstega kostüüm, mis koondub tihedalt randmete ümber ning on kõrge kaelusega, sobivad jalanõud või -katted. Riietuse materjal peab praktiliselt välistama kiudude või osakeste eraldumise;

A ja B klass: peakate peab täielikult katma juukseid ning vajadusel ka habeme ja vuntsid, peakate peab olema surutud kaelusesse, kanda tuleb näomaski, et vältida piiskade eraldamist, kummi- või plastikkindaid (mitte pulbriga töödeldud), steriliseeritud või desinfitseeritud jalakatteid, pükste alumine serv peab olema jalakatte sees ning varrukaotsad kinnastes. Riietus peab vältima osakeste eraldumist kehalt. Riietuse materjal peab praktiliselt välistama kiudude või osakeste eraldumise.

20. B ja C klassi ruumide ees asuvatesse riietusruumidesse ei tohi tulla välisriietes. B ja A klassi töötaja peab saama uue puhta steriilse (steriliseeritud või sobivalt puhastatud) riiete komplekti igal sisenemisel B või A klassi või vähemalt kord päevas, kui tootmiskeskkonna kontrollimise tulemused seda lubavad. Kindaid tuleb töö ajal regulaarselt desinfitseerida. Uus näomask ning uued kindad on vajalikud enne igat sisenemist B või A klassi.

21. Puhta tsooni riietuse puhastamine ning muu käsitsemine ei tohi võimaldada lisasaastuse kogunemist, mis hiljem võib riietuselt eralduda. Nimetatud tegevused peavad toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt. Puhta tsooni riietust tuleb soovitavalt pesta eraldi pesuruumis ning spetsiaalsete pesuvahenditega. Sobimatu töötlemine võib kiude kahjustada ning suurendada osakeste eraldumise ohtu.

RUUMID

22. Puhtas tsoonis peavad katmata pinnad olema siledad, läbilaskmatud ning pragudeta, et osakeste või mikroorganismide eraldumine või kogunemine oleks minimaalne ning pinnad taluksid puhastusvahendite ja vajadusel ka desinfitseerivate vahendite korduvat kasutamist.

23. Tolmu kogunemise vähendamiseks ning puhastamise hõlbustamiseks ei tohi olla tühimikke, mida ei ole võimalik puhastada. Väljaulatuvaid servi, riiuleid, kappe ning seadmeid peab olema võimalikult vähe. Uste kavand peab vältima tühimikke, seetõttu ei ole liuguksed soovitavad.

24. Ripplaed peavad olema tihendatud, et vältida saastust lae peal asuvast ruumiosast.

25. Torude, juhtmete ning muude seadiste paigaldamisel ei tohi tekkida tühimikke, sulgemata avausi ning raskesti puhastatavaid pindu.

26. A ja B klassis, kus toimub aseptiline tootmine, ei ole lubatud kraanikausid ja äravoolukohad. Teistes ruumides peavad seadmete või kraanikausside ning äravoolukohtade vahel olema vesilukud. Madalama klassi ruumides peavad põrandas paiknevad äravoolukohad olema varustatud tagasivoolu takistavate vesilukkude või restidega.

27. Riietusruumid peavad toimima lüüsidena. Nad peavad võimaldama ümberriietumist etappide kaupa eraldi kohtades ning seega vähendama ohtu riietuse saastumiseks osakeste või mikroorganismidega. Lüüsides peab olema efektiivne ventilatsioon, õhk peab olema filtreeritud. Kõrgema klassi poole jääv lüüsi osa peab puhkeajal vastama selle klassi tootmiskeskkonnale. Mõningatel juhtudel on soovitav kasutada sisenemiseks ning väljumiseks eraldi riietusruume. Kätepesu võib üldiselt olla lubatud vaid lüüsi esimeses osas.

28. Lüüsi mõlemad uksed ei tohi olla samaaegselt avatud. Töötama peab süsteem, mis selle välistaks või hoiataks kirjeldatud olukorrast nähtavalt või kuuldavalt.

29. Ventilatsioonisüsteemis peavad olema filtrid õhu puhastamiseks, süsteem peab võimaldama efektiivset õhuvahetust, hoidma kõikidel töörežiimidel ruumis ülerõhku ümbritsevate madalamate klasside suhtes ning tagama õhuvoolu suuna madalama klassi poole. Rõhkude vahe kõrvutiasetsevate erineva klassi ruumide vahel peab olema ligikaudu 10–15 Pa.

Eriti hoolikalt tuleb kaitsta suurima ohuga tsooni, st tsooni, mis ümbritseb vahetult toodet või tootega kokkupuutuvaid puhastatud materjale.

Teatud materjalide (nt patogeensete, väga toksiliste või radioaktiivsete materjalide ja toodete või elusate viiruste või bakterite) käsitsemisel võib osutuda vajalikuks muuta õhuvarustust ja rõhkude vahet. Mõnikord tuleb rakendada lisaabinõusid saastuse eemaldamiseks ruumidest ja seadmetelt ning töödelda puhtast tsoonist väljuvat õhku.

30. Peab olema kindlaks määratud, et õhu voolusuunad ei põhjusta saastust, nt ei kanna töötajalt, seadmelt või toimingust pärit osakesi kõrgema ohutasemega tsooni.

31. Paigaldada tuleb hoiatussüsteem, mis teatab õhuvarustuse tõrgetest. Kui rõhkude vahe on oluline, tuleb paigaldada rõhkude vahe indikaatorid. Näite tuleb regulaarselt registreerida või dokumenteerida.

SEADMED

32. Konveierilint ei tohi liikuda läbi vaheseina, mis eraldab A ja B klassi madalama puhtusastmega klassist, välja arvatud juhul, kui linti pidevalt steriliseeritakse (nt steriliseerimistunnelis).

33. Kui see on praktiliselt mõeldav ja vajalik, peab seadmete, sisseseade ning hooldusvahendite kavand ja paigaldus võimaldama tööoperatsioonide, hoolduse ja remondi tegemist väljaspool puhast tsooni. Kui on vajalik steriliseerimine, peab võimalusel seda tegema pärast seadme täielikku kokkupanekut.

34. Kui seadmeid on hooldatud puhtas tsoonis, peab vajadusel, kui hoolduse käigus ei ole hoitud puhtuse ja/või aseptika nõutavat taset, tsooni puhastama, desinfitseerima ja/või steriliseerima enne tootmistegevuse jätkamist.

35. Vee töötlemise ning jaotamise süsteemi kavand, ehitus ning hooldus peavad tagama sobiva kvaliteediga vee tootmise. Süsteem ei tohi töötada üle ettenähtud võimsuse. Süstevee tootmine, säilitamine ja jaotamine peavad vältima mikroorganismide kasvu, nt hoides süstevett pidevas tsirkulatsioonis temperatuuril üle 70 °C.

36. Kõiki seadmeid, nt sterilisaatoreid, ventilatsioonisüsteemi, õhufiltreid, vee töötlemise, tootmise, säilitamise ja jaotamise süsteeme tuleb valideerida ning plaanikohaselt hooldada; nende taaskasutuselevõtt peab olema asjakohastes dokumentides heaks kiidetud ja kinnitatud.

PUHASTUS

37. Puhta tsooni puhastamisel on eriline tähtsus. Tsooni peab põhjalikult puhastama kirjaliku programmi kohaselt. Kui kasutatakse desinfitseerivaid aineid, peab neid olema mitut tüüpi. Resistentsete tüvede tekkimise avastamiseks peab kontrollimine olema regulaarne.

38. Desinfitseerimis- ja puhastusainete mikrobioloogilist puhtust tuleb kontrollida. Lahjendusi tuleb hoida puhastatud anumates; ilma steriliseerimata võib neid kasutada ainult teatud aja jooksul. A ja B klassis kasutatavad desinfitseerimis- ja puhastusained peavad olema steriilsed.

39. Mikrobioloogilise saastuse vähendamiseks ligipääsmatutes kohtades võib olla kasulik puhta tsooni desinfitseerimine gaasiga.

TOOTMISPROTSESSID

40. Saastuse vältimiseks tuleb kõikidel tootmisetappidel, kaasa arvatud enne steriliseerimist rakendada ettevaatusabinõusid.

41. Mikrobioloogilise päritoluga preparaate ei tohi valmistada või villida ruumis, mida kasutatakse teiste ravimite tootmiseks. Surnud organismidest või bakteriekstraktidest pärit vaktsiine võib siiski pärast inaktiveerimist villida ruumides, kus toodetakse teisi steriilseid ravimeid.

42. Aseptilise protsessi valideerimise käigus peab protsessi jäljendama, kasutades toitekeskkonda. Toitekeskkonna füüsikaline olek peab üldiselt vastama toodetavale ravimvormile. Valideerimisel peab võimalikult täpselt jäljendama pidevalt kasutatavat aseptilist tootmisprotsessi. Valideerimine peab hõlmama ka järgnevaid tootmisetappe, millel on otsene mõju toote kvaliteedile. Protsessi jäljendamist peab kordama kindlaksmääratud ajavahemike tagant ning ka pärast olulisi muudatusi seadmetes ja protsessis. Toitekeskkonnaga villitavate pakendite arv peab olema piisav tõepärase hinnangu andmiseks. Väikestel partiidel peab toitekeskkonnaga villitavate pakendite arv olema võrdne vähemalt partii suurusega. Saastuse esinemine peab olema alla 0,1%, 95%-lise usalduspiiriga.

43. Valideerimine ei tohi protsessi ohustada.

44. Veevõtukohta, vee töötlemise seadmeid ning töödeldud vett tuleb regulaarselt kontrollida keemilise ja bioloogilise saastuse ning asjakohasuse korral ka endotoksiinide osas. Kontrollimise tulemused ja abinõude rakendamine tuleb protokollida.

45. Üleliigsest tegevusest tuleneva osakeste ning organismide ülemäärase eraldamise vältimiseks peab tegevus puhtas tsoonis, eriti aseptiliste operatsioonide toimumise ajal, olema minimaalne. Töötajate liikumine peab olema kontrolli all ning plaanipärane. Riietuse omaduste tõttu ei tohi õhutemperatuur ja -niiskus olla sobimatult kõrged.

46. Lähtematerjalide saastumine mikroorganismidega peab olema minimaalne. Kui kontrollimise tulemuste alusel on see vajalik, peavad lähtematerjalide kvaliteedinõuded sisaldama nõudeid mikrobioloogilisele puhtusele.

47. Osakesi kergesti eraldavaid anumaid ning materjale peab puhtas tsoonis olema minimaalselt.

48. Vajadusel tuleb rakendada meetmeid vähendamaks valmistoote saastumist osakestega.

49. Materjale, anumaid ja seadmeid peab pärast lõplikku pesemist käsitsema viisil, mis välistab saastumise.

50. Ajavahemik materjalide, anumate ja seadmete pesemise, kuivatamise ja steriliseerimise, samuti steriliseerimise ja kasutamise vahel peab olema minimaalne ning ei tohi ületada säilitamistingimustest sõltuvaid piire.

51. Ajavahemik lahuse valmistamise alguse ning steriliseerimise või mikroorganisme eraldava filtriga filtreerimise vahel peab olema minimaalne. Igale tootele tuleb koostist ning ettenähtud säilitamistingimusi arvestades kehtestada maksimaalne lubatud ajavahemik.

52. Elusorganismide kontsentratsiooni enne steriliseerimist tuleb pidevalt jälgida. Kasutatava meetodi efektiivsust arvestades tuleb vahetult enne steriliseerimist esinevale saastusele kehtestada protsessisisesed piirväärtused. Kui see on kohane, tuleb pidevalt jälgida pürogeenide puudumist. Kõiki lahuseid, eelkõige suure kogusega infusioonilahuseid tuleb filtreerida läbi mikroorganisme eraldava filtri, mis paikneb võimalikult lähedal villimiskohale.

53. Aseptilisel tööl tuleb puhtas tsoonis kasutatavad materjalid, anumad ning seadmed steriliseerida ning edastada puhtasse tsooni kahepoolsete, seina sisse suletud sterilisaatorite abil või rakendades mõnda muud protseduuri, mis välistab saastuse edasikandmise. Mittetuleohtlikke gaase tuleb filtreerida läbi mikroorganisme eraldava filtri.

54. Iga uue protseduuri efektiivsust tuleb valideerida. Valideerimist tuleb korrata kindlaksmääratud ajavahemike tagant, arvestades eelnevat toimimist, samuti pärast olulisi muudatusi protsessis või seadmetes.

STERILISEERIMINE

55. Kõik steriliseerimisprotsessid peavad olema valideeritud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata kohandatud steriliseerimismeetoditele, mida ei ole kirjeldatud Euroopa Farmakopöa kehtivas väljaandes või mida kasutatakse toodetel, mis ei ole tavalised vesi- või õlilahused. Eelistatud meetodiks on kuumsteriliseerimine. Steriliseerimisprotsess peab vastama müügiloa ning tootmise tegevusloaga seonduvatele dokumentidele.

56. Enne steriliseerimisprotsessi kohandamist peab füüsikaliste mõõtmiste ja asjakohasuse korral ka bioloogiliste indikaatoritega kinnitama protsessi sobivust tootele ning efektiivsust soovitud steriliseerimistingimuste saavutamisel iga sterilisaatori laadimise viisi korral kõikides laadungi osades. Valideerimist tuleb korrata kindlaksmääratud ajavahemike tagant, vähemalt üks kord aastas ning oluliste muudatuste korral seadmes. Tulemused tuleb protokollida.

57. Efektiivseks steriliseerimiseks peab materjali kogu mahus nõutavalt töötlema. Protsessi kavand peab tagama nimetatud eesmärgi saavutamise.

58. Igale steriliseerimisprotsessile peab kehtestama sterilisaatori valideeritud ning sobiva laadimise viisi.

59. Bioloogiliste indikaatorite kasutamine on täiendav meetod steriliseerimise jälgimiseks. Indikaatoreid tuleb säilitada ja kasutada tootja juhendi kohaselt; nende kvaliteeti tuleb kontrollida positiivsete testidega.

Bioloogiliste indikaatorite kasutamisel tuleb rakendada rangeid ettevaatusabinõusid neis olevate mikroorganismide edasikandumise vältimiseks.

60. Steriliseeritud ja steriliseerimata tooted peavad olema selgelt eristatavad. Iga toodete või materjalide korv, alus või muu transpordivahend peab olema selgelt märgistatud materjali nime, partii numbri ning märkega selle kohta, kas materjal on steriliseeritud või mitte. Kasutada võib nt autoklaavi ribasid või muid märgiseid, mis näitaksid, kas partii (või alapartii) on läbinud steriliseerimisprotsessi. Nimetatud märgised ei ole usaldusväärseks tõendiks, et partii on steriilne.

61. Iga steriliseerimistsükli kohta peab olema steriliseerimisprotokoll. Nende kinnitamine moodustab osa partii vabastamise protseduurist.

STERILISEERIMINE KUUMUSEGA

62. Iga kuumsteriliseerimise tsükkel tuleb protokollida sobiva mõõtkavaga aja/temperatuuri graafikul või kasutades mõnda muud asjakohast, sobiva täpsusega seadet. Kontrollimiseks ja/või protokollimiseks kasutatavate temperatuuriandurite asukohad peavad olema kindlaks määratud valideerimise käigus. Asjakohastel juhtudel tuleb neid kontrollida teise, sõltumatu, samasse kohta paigutatud temperatuurianduri suhtes.

63. Kasutada võib keemilisi või bioloogilisi indikaatoreid, kuid nendega ei tohi asendada füüsikalisi mõõtmisi.

64. Enne steriliseerimisperioodi registreerimise algust tuleb jätta piisavalt aega, et kogu laadung saavutaks nõutud temperatuuri. Aeg peab olema kindlaks määratud igale steriliseeritava laadungi tüübile.

65. Pärast tsükli kõrge temperatuuriga faasi tuleb rakendada abinõusid steriliseeritud laadungi saastumise vältimiseks jahtumisfaasis. Tootega kokkupuutuv jahutusvedelik või -gaas peab olema steriliseeritud, kui ei ole näidatud, et ühtegi lekkivat pakendit ei lubata kasutamisse.

Niiske kuumus

66. Protsessi vältel tuleb jälgida temperatuuri ja rõhku. Kontrolliseadmed peavad üldjuhul olema sõltumatud seire- ja registreerimisseadmetest. Automaatsete kontrolli- ja seireseadmete kasutamisel peavad need olema valideeritud, tagamaks kvaliteeti mõjutavate nõuete järgimist protsessi vältel. Süsteem peab registreerima kõrvalekalded oma töös ning steriliseerimistsüklis, töötajal peab olema võimalik kõrvalekaldeid jälgida. Sõltumatu temperatuurinäidiku näitu tuleb regulaarselt kontrollida steriliseerimistükli registreerimisgraafiku suhtes.

Kui kasutatakse sterilisaatorit, mille kambri põhjas on äravoolukoht, võib lisaks olla vajalik temperatuuri registreerimine nimetatud kohas kogu steriliseerimisperioodi vältel. Kui tsükli ühes faasis tekitatakse vaakum, tuleb sageli kontrollida kambri terviklikkust.

67. Steriliseeritavad esemed, välja arvatud suletud pakendites olevad tooted, tuleb pakkida materjali, mis võimaldab õhu eraldumist ning auru sisenemist, kuid väldib saastumist pärast steriliseerimist. Laadungi iga osa peab nõutava aja jooksul nõutud temperatuuril kokku puutuma soojuskandjaga.

68. Steriliseerimiseks kasutatav aur peab olema sobiva kavaliteediga ning ei tohi sisaldada lisandeid sellisel määral, mis saastaks toodet või seadet.

Kuiv kuumus

69. Kasutatav protsess peab tekitama kambris õhu ringluse ning hoidma ülerõhku mittesteriilse õhu sisenemise vältimiseks. Sisestatav õhk peab olema filtreeritud nn HEPA-filtriga (kõrgefektiivse filtriga). Kui protsess on ette nähtud ka pürogeenide eemaldamiseks, tuleb valideerimise käigus kasutada endotoksiinidega kontrollteste.

STERILISEERIMINE KIIRGUSEGA

70. Kiirgust kasutatakse peamiselt temperatuurile tundlike materjalide ja toodete steriliseerimiseks. Mitmed ravimid ja mõned pakkematerjalid on kiirgusele tundlikud, seega võib nimetatud meetodit kasutada juhtudel, kui katseliselt on tõestatud, et toodet ei kahjustata. Ultraviolettkiirgus ei ole üldjuhul vastuvõetav steriliseerimismeetod.

71. Steriliseerimisprotsessi käigus tuleb mõõta kiirgusdoosi. Kasutada tuleb indikaatoreid, mille näit ei sõltu doosi suurusest ning mis mõõdavad kvantitatiivselt doosi, mida toode saab. Dosimeetreid peab olema piisavalt palju. Need tuleb asetada lähestikku laadungi sisse, nii et igas kiirgusseadmes oleks dosimeeter. Plastikust dosimeetreid võib kasutada kalibreerimise kehtivusaja jooksul. Dosimeetri näit tuleb fikseerida võimalikult kohe pärast kiirgusega töötlemist.

72. Täiendavaks kontrolliks võib kasutada bioloogilisi indikaatoreid.

73. Valideerimisel tuleb arvestada pakendite tiheduse mõju protsessile.

74. Materjalide käsitsemise protseduurid peavad vältima kiiritatud ning kiiritamata materjalide äravahetamise. Igal pakendil peavad olema kiirgustundlikud värvilised kettad, mis eristavad kiiritatud ning kiiritamata pakendeid.

75. Materjal peab kogu kiirgusdoosi saama kindlaksmääratud ajavahemiku jooksul.

STERILISEERIMINE ETÜLEENOKSIIDIGA

76. Meetodit võib kasutada, kui muud meetodid ei ole praktiliselt rakendatavad. Protsessi valideerimisel tuleb tõestada, et meetod ei kahjusta toodet ning gaasi eemaldamise tingimused ja aeg vähendavad jääkgaasi ning reaktsiooniproduktide sisalduse kindlaksmääratud, toote või materjali tüübile sobiva tasemeni.

77. Määrav tähtsus on otsesel kokkupuutel gaasi ning mikroorganismide rakkude vahel. Rakendada tuleb ettevaatusabinõusid, vältimaks organismide esinemist sellistes materjalides nagu kristalsed ained või kuivatatud proteiin. Pakkematerjali omadused ja kogus võivad protsessi oluliselt mõjutada.

78. Enne gaasiga töötlemist tuleb kambris saavutada protseduuri läbiviimiseks nõutav niiskus ja temperatuur. Selleks vajalik aeg ei tohi olla liiga pikk, arvestades, et materjalide hoidmine enne steriliseerimist peab olema võimalikult lühike.

79. Igat steriliseerimistsüklit tuleb pidevalt jälgida sobivate bioloogiliste indikaatorite abil, jagades sobiva koguse testmaterjali laiali kogu laadungi ulatuses. Saadud informatsioon moodustab osa partii protokollist.

80. Igal steriliseemistsüklil tuleb protokollida tsükli lõpetamiseks kulunud aeg, rõhk kambris, temperatuur ja niiskus protsessi vältel, gaasi kontsentratsioon ning kasutatud gaasi kogus. Rõhku ja temperatuuri tuleb registreerida graafikul kogu tsükli vältel. Andmed moodustavad osa partii protokollist.

81. Pärast steriliseerimist tuleb steriliseeritud laadungit säilitada kontrollitult ja ventileeritult, võimaldamaks jääkgaasi ja reaktsiooniproduktide sisalduse vähenemist kindlaksmääratud tasemeni. Protsess peab olema valideeritud.

TOODETE FILTREERIMINE JUHTUDEL, KUI EI OLE VÕIMALIK STERILISEERIMINE LÕPP-PAKENDIS

82. Filtreerimine ei ole piisavalt sobiv meetod, kui toodet on võimalik lõpp-pakendis steriliseerida. Tänapäeval kasutatavatest meetoditest on eelistatud steriliseerimine auruga. Kui toodet ei saa lõpp-pakendis steriliseerida, võib lahuseid või vedelikke filtreerida eelnevalt steriliseeritud anumasse läbi steriilse filtri, mille poori suurus on vähemalt 0,22 µm või millel on vähemalt samaväärsed mikroorganisme eraldavad omadused. Kirjeldatud filtrid eraldavad enamiku bakteritest ja seentest, kuid mitte kõiki viiruseid ega mükoplasmasid. Filtreerimisprotsessile peaks võimalusel lisanduma kuumtöötlemine.

83. Teiste steriliseerimisprotsessidega võrreldes on filtreerimismeetodil rohkem võimalikke ohutegureid, seetõttu on soovitav vahetult enne villimist filtreerida toode teistkordselt läbi steriliseeritud, mikroorganisme eraldava filtri. Viimane steriilne filtreerimine peab toimuma villimiskohale võimalikult lähedal.

84. Filter peab võimalikult vähe eraldama kiude.

85. Steriliseeritud filtri terviklikkust peab tõestama enne kasutamist ning kontrollima kohe pärast filtreerimist, rakendades selliseid meetodeid nagu mullitest, difusioonitest või rõhu püsimise test. Kindla koguse lahuse filtreerimiseks kuluv aeg ning rõhuvahe filtri pooltel peavad olema kindlaks määratud valideerimise käigus; pideva tootmise käigus esinevad erinevused tuleb registreerida ning korraldada uurimine. Testide tulemused moodustavad osa partii protokollist. Kvaliteeti otseselt mõjutavate gaasi- ja õhufiltrite terviklikkust tuleb kasutamise järgselt kontrollida. Teiste filtrite terviklikkust tuleb kontrollida sobivate ajavahemike tagant.

86. Ühte filtrit ei tohi kasutada kauem kui ühe tööpäeva jooksul, kui pikemaajaline kasutamine ei ole valideeritud.

87. Filter ei tohi ravimit mõjutada, eemaldades sellest koostisaineid või eraldades aineid ravimisse.

STERIILSETE TOODETE KÄSITSEMINE

88. Pakendid tuleb sulgeda sobival, valideeritud meetodil. Iga kokkusulatatud pakendi (nt klaas- või plastikampulli) terviklikkust tuleb kontrollida. Teiste pakendite terviklikkust tuleb kontrollida asjakohaste protseduurireeglite kohaselt.

89. Vaakumis suletud pakenditel tuleb vaakumi säilimist pakendis kontrollida sobiva, kindlaksmääratud ajavahemiku tagant.

90. Igat parenteraalse ravimi villitud pakendit tuleb kontrollida kõrvalise saastuse või muude defektide osas. Visuaalne kontroll peab toimuma sobiva ning kontrollitud valguse ja taustaga. Kontrollimise käigus peab tegema sagedasi puhkepause. Teised meetodid peavad olema valideeritud ning kasutatavate seadmete töökorrasolekut tuleb perioodiliselt kontrollida.

Töötajate nägemist tuleb regulaarselt kontrollida, vajadusel koos kasutatavate prillidega.

KVALITEEDI KONTROLLIMINE

91. Valmistoote steriilsustest on steriilsuse tagamiseks rakendatavaist kontrollimeetmeist tähtsuselt viimane. Asjaomase ravimi (ravimite) test peab olema valideeritud.

92. Kui on lubatud parameetriline vabastamine, peab erilist tähelepanu pöörama valideerimisele ning kogu tootmisprotsessi pidevale jälgimisele.

93. Steriilsustestiks võetavad proovid peavad ilmekalt esindama tervet partiid. Eelkõige tuleb proove võtta nendest partii osadest, mille saastumine on enamtõenäoline, nt:
1) aseptiliselt villitud ravimitest tuleb täiendavaid proove võtta pakenditest partii villimise alguses ja lõpus ning pärast olulisi sekkumisi protsessi;
2) lõpp-pakendis kuumusega steriliseeritud ravimitest tuleks proove võtta oletatavalt jahedamatest kohtadest laadungis.

Lisa 2 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

MEDITSIINILISTE GAASIDE TOOTMINE

Meditsiiniliste gaaside tööstuslikul tootmisel on mitmeid eripärasusi. Tavaliselt ei tegele nendega ravimite tootmise ettevõtted. Gaaside tootjad ei ole aga sageli tuttavad ravimitööstust reguleerivate normidega. Meditsiinilised gaasid on sellegipoolest ravimid ning nende tootmine peab vastama headele tootmistavadele.

PERSONAL

1. Partiide vabastamise eest vastutaval kvalifitseeritud isikul peavad olema põhjalikud teadmised ja praktilised kogemused meditsiiniliste gaaside tootmisest ja kontrollimisest. Kõik töötajad peavad tundma meditsiiniliste gaasidega seonduvaid heade tootmistavade nõudeid ning olema teadlikud gaasilise ravimvormi omadustest ja võimalikest ohtudest patsiendile.

RUUMID JA SEADMED

2. Meditsiinilisi gaase toodetakse tavaliselt suletud seadmetes. Keskkonnast pärit saastuse esinemine tootes on seega minimaalne, kuid võimalik on ristsaastumine teiste gaasidega.

3. Tootmis-, täite- ja testimisoperatsioonide jaoks peab olema piisavalt ruumi, vältimaks äravahetamist. Ruumid peavad olema puhtad ning korras.

4. Täiteruum peab olema piisavalt suur ja korrapärase planeeringuga, tagamaks järgmist:
1) erinevatele gaasidele ja erinevatele ballooni suurustele on eraldi, asjakohaselt märgistatud tsoonid;
2) tühjad balloonid on täis balloonidest selgelt eraldatud;
3) balloonide staatus on selgelt eristatav (nt «ootab täitmist», «täidetud», «ootab testimist», «vabastatud»).

Eraldamise viis sõltub tootmisoperatsiooni omadustest, ulatusest ja keerukusest. Asjakohastel juhtudel tuleb kasutada märgistatud põrandapinda, vaheseinu, barjääre, etikette ja silte.

5. Tuleb tagada, et õige mahuti täidetakse õige gaasiga. Erinevate gaaside torustikud ei tohi olla omavahel ühenduses. Kui kasutatakse hargnevat torustikku, mis võimaldab ühte või mitut gaasimahutit täita samaaegselt samast allikast, peab see olema varustatud selliste täiteotsikutega, mis sobivad ainult kindla gaasi või gaaside segu ventiilile, vältides vale mahuti ühendamise võimaluse. (Hargneva torustiku ja gaasimahuti ventiili ühendamisviisile võivad kehtida rahvuslikud ja rahvusvahelised nõuded.)

6. Remont ja hooldus ei tohi ohustada meditsiinilise gaasi kvaliteeti.

7. Meditsiiniliste gaaside täitetsoon peab olema eraldatud mittemeditsiiniliste gaaside täitetsoonist. Nimetatud tsoonide vahel ei tohi esineda gaasiballoonide vahetusseminekut.

8. Meditsiiniliste ja mittemeditsiiniliste gaaside balloone võib täita sama seadmestiku abil (samaaegselt), kuid erinevates tsoonides, tingimusel, et mittemeditsiinilisel otstarbel kasutatava gaasi kvaliteet on vähemalt samaväärne meditsiinilise gaasi kvaliteediga ning gaasiballoonid on ette valmistatud käesolevas lisas toodud nõuete kohaselt. Mittemeditsiiniliste gaaside täitetsooni tuleval torustikul peab olema tagasilöögi ventiil, vältimaks saastumist.

9. Meditsiiniliste gaaside balloonid peavad vastama asjakohastele tehnilistele nõuetele. Balloonide väljalaskeavad peavad olema suletud viisil, mis muudab märgatavaks nende avamise.

10. Veeldatud meditsiinilist gaasi, mis normaalsel täitetemperatuuril ja -rõhul jääb balloonis vedelasse olekusse, võib transportida samades transportmahutites, mida kasutatakse vastava mittemeditsiinilise gaasi jaoks, tingimusel, et viimase kvaliteet on vähemalt samaväärne meditsiinilise gaasi kvaliteediga.

TOOTMINE JA KVALITEEDI KONTROLLIMINE

11. Gaasi tootmisel tuleb pidevalt jälgida gaasi kvaliteeti ja lisandite sisaldust.

12. Veeldatud gaaside teisaldamine esialgsest säilitamiskohast peab toimuma kirjalike protseduurireeglite kohaselt, vältimaks saastumist.

13. Tarnitud gaasi võib lisada samasse veeldatud gaasi laomahutisse, kus on eelmistest tarnetest pärit gaasi. Sel juhul tuleb toimida järgnevalt:
1) enne gaasi lisamist tuleb gaasist võtta proov; proovi tulemused peavad olema rahuldavad;

või:
2) kui valmistooteks on monokomponentne gaas, võib proovi võtta segust laomahutis või esimesest täidetud balloonist, tingimusel, et täitmistoru on läbi puhutud pärast uue tarne lisamist laomahutisse;
3) kui valmistooteks on gaaside segu, tuleb igat koostisainet eraldi testida.

14. Meditsiiniliste gaaside hargnevat torustikku võib kasutada ainult kindlale meditsiinilisele gaasile või gaaside segule.

15. Täiteseadmeid ja torustikku tuleb puhastada ja läbi puhuda kirjalike protseduurireeglite kohaselt. Enne, kui torustik lubatakse uuele kasutusele, tuleb kontrollida puhastusvahendite või muu saastuse puudumist.

16. Uusi balloone ja balloone, mis võetakse uuesti kasutusele pärast survekatsetust, tuleb visuaalselt kontrollida.

17. Enne täitmist tuleb kontrollida vähemalt järgmist:
1) mõlkide, keevitusjälgede, muude kahjustuste, õli ja määrdeainete puudumise väline visuaalne kontroll igal ventiilil ja gaasimahutil;
2) iga ballooni ja krüomahuti (kavandatud veeldatud gaasi hoidmiseks väga madalal temperatuuril) ventiili kontroll tegemaks kindlaks, et selle tüüp vastab kindlale meditsiinilisele gaasile;
3) kontroll tegemaks kindlaks, et on tehtud nõutav veesurveproov. Igal balloonil peab olema märgis, mis näitab viimase katsetuse kuupäeva;
4) kontroll tegemaks kindlaks, et iga balloon on märgistatud kindla värvikoodi ja etiketiga.

18. Uueks täitmiseks tagastatud balloonid tuleb ette valmistada järgmiselt:

allesjäänud gaas tuleb eemaldada igast gaasimahutist surve mahalaskmisega, tehes seda väljapuhkena (osaline survetustamine, seejärel täielik surve mahalaskmine) või gaasimahuti vakumeerimisega (vähemalt 635 mm Hg, st absoluutne rõhk alla 150 mbar). Kirjeldatud toimingud võib asendada igas üksikus mahutis alles jäänud gaasi täieliku analüüsiga. Arvestatava tulemuse annab ka gaasimahuti ümberkeeramine, kui seejärel surve mahalaskmisega kaasneb vedela saastuse eemaldamine.

19. Mahutite täituvust tuleb asjakohaselt kontrollida.

20. Kui monokomponentse meditsiinilise gaasiga täidetakse mitut ballooni hargneva torustiku abil, tuleb vähemalt ühte ballooni igast täitekorrast testida gaasi identifitseerimise ning puhtuse osas iga kord, kui hargneva torustiku otsas vahetatakse balloone.

21. Kui monokomponentse meditsiinilise gaasiga täidetakse balloone ühekaupa, tuleb vähemalt ühte ballooni igast katkestamata täitetsüklist testida identifitseerimise ja kvantitatiivse sisalduse osas. Katkestamata täitetsükkel on näiteks üks töövahetus sama personali, seadmete ja hulgitoote partiiga.

22. Kui valmistooteks on gaas, mis saadakse kahe erineva gaasi segamisel balloonis, tuleb igat ballooni testida ühe gaasi identifitseerimise ja kvantitatiivse sisalduse osas; hargneva torustiku kasutamisel tuleb vähemalt ühte ballooni täitekorrast testida teise segus oleva gaasi identifitseerimise osas.

23. Kui valmistooteks on meditsiiniline gaas, mis saadakse kolme erineva gaasi segamisel balloonis, tuleb igat ballooni testida kahe gaasi identifitseerimise ja kvantitatiivse sisalduse osas; hargneva torustiku kasutamisel tuleb vähemalt üht ballooni täitekorrast testida kolmanda segus oleva gaasi identifitseerimise osas.

Kui gaasid segatakse enne täitmist torustikus (nt lämmastikoksiidi ja hapniku segu), on ballooni täitmisel vajalik segu pidev analüüs.

24. Kui ballooni täidetakse rohkem kui ühe gaasiga, peab täiteprotsess tagama, et gaasid segunevad igas balloonis täielikult ning saadakse homogeenne segu.

25. Igal täidetud balloonil tuleb sobiva meetodiga testida lekke puudumist, nt kasutades spetsiaalset lahust ventiili kohas.

26. Kui täidetakse krüomahuteid veeldatud gaasiga, tarnimaks seda tarbijale, tuleb igat mahutit testida identifitseerimise ja kvantitatiivse sisalduse osas.

27. Pärast täitmist ei ole vaja proove võtta nendest krüomahutitest, mis jäävad tarbijale ning mida täidetakse uuesti kohapeal liikuvatest transportmahutitest, tingimusel, et mahuteid täitev ettevõte esitab nende mahutist võetud proovi analüüsi sertifikaadi.

28. Võrdlusnäidiseid ei ole vaja võtta, kui ei ole määratud teisiti.

MÄRGISTAMINE

29. Iga balloon peab olema märgistatud etiketi ja kindla värvikoodiga. Partii number võib olla eraldi etiketil.

SÄILITAMINE, VABASTAMINE

30. Pärast täitmist tuleb balloone hoida karantiinis, kuni kvalifitseeritud isik need vabastab.

31. Gaasiballoone tuleb hoida katuse all ning mitte allutades neid äärmuslikele temperatuuridele. Säilitamistsoon peab olema puhas, kuiv, hästi ventileeritav ning selles ei tohi olla tuleohtlikke materjale.

32. Säilitamise korraldus peab võimaldama erinevate gaaside ning tühjade ja täis balloonide eraldamist, samuti laoringlust.

Lisa 3 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

TAIMSETE RAVIMITE TOOTMINE

PÕHINÕUE

Taimsed ravimid sisaldavad toimeainetena eranditult taimset materjali.

Taimsete ravimite tootmises on eriti tähtis lähtematerjalide analüüs, säilitamine ning töötlemine, kuna nende koostis on sageli keerukas ja muutlik ning määratavaid toimeaineid on arvukalt ja väikestes kogustes.

RUUMID

Säilitamistsoon

1. Töötlemata taimi (värskeid või kuivatatud ravimtaimi või nende osi) tuleb säilitada eraldatud kohas. Säilitamiskoht peab olema hästi ventileeritud ning vältima putukate ja loomade, eelkõige näriliste sissepääsu. Efektiivsed meetmed peavad vältima töötlemata taimedega sissetoodud loomade ja mikroorganismide levikut ning ristsaastumist. Säilituskonteinerite paigutus peab võimaldama vaba õhuringlust.

2. Erilist tähelepanu tuleb pöörata säilitamistsooni puhtusele ja heakorrale, eelkõige juhtudel, kui tekitatakse tolmu.

3. Taimed, ekstraktid, tinktuurid ja teised preparaadid võivad säilitamisel vajada erilisi niiskus- ja temperatuuritingimusi ning kaitset valguse eest. Tuleb luua vajalikud tingimused ning neid pidevalt jälgida.

Tootmistsoon

4. Kui töötlemata taimede kaalumisel, segamisel, töötlemisel ja proovide võtmisel tekib tolm, tuleb rakendada erimeetmeid, hõlbustamaks puhastamist ning vältimaks ristsaastumist, nt kasutades tolmu eemaldamise seadmeid, eraldi ruume jne.

DOKUMENTATSIOON

Lähtematerjali kvaliteedinõuded

5. Lisaks ravimite tootmise eeskirja alapunktis 2.4.3.1 loetletud andmetele peavad töötlemata ravimtaimede (meditsiinilisel eesmärgil kasutatavad taimed või nende osad) kvaliteedinõuetes olema järgmised asjakohased andmed:
1) botaaniline nimi ladina keeles (asjakohasuse korral klassifikatsiooni autori nimi, nt «Linnaeus»);
2) üksikasjad taime päritolu kohta (päritolumaa või -piirkond, asjakohasuse korral andmed kultiveerimise kohta, kogumise aeg ja protseduurid, kasutatud pestitsiidid jne);
3) kas kasutatakse tervet taime või osa sellest;
4) kuivatatud taime ostmisel kuivatamise tingimused;
5) taime väline kirjeldus, makro- ja mikroskoopiline analüüs;
6) sobivad samastamistestid, sealhulgas asjakohased samastamistestid tuntud toimeainetele või võrdlusainetele; samastamiseks peab olema autentne võrdluseksemplar;
7) asjakohasuse korral tuntud terapeutilise aktiivsusega koostisainete või võrdlusainete kvantitatiivne määramine;
8) sobivad meetodid võimalike pestitsiidide määramiseks; piirangud nende esinemisele;
9) testid seente ja/või mikroobide, sealhulgas aflatoksiinide ning kahjurite saastuse määramiseks; piirangud nende esinemisele;
10) testid toksiliste metallide, tõenäolise saastuse ja lisandite määramiseks;
11) testid võõrmaterjalide määramiseks.

Töötlus seente/mikroobide või teiste kahjurite sisalduse vähendamiseks tuleb dokumenteerida. Töötlemise jaoks peavad olema nõuded, mis määravad kindlaks töötlemisprotsessi, testid ning jääkainete sisalduse piirid.

Tootmiseeskirjad

6. Tootmiseeskirjad peavad kirjeldama erinevaid operatsioone töötlemata taimega, nt kuivatamist, purustamist ja sõelumist, kehtestades kuivatamise aja ja temperatuuri ning meetodid teatud suurusega tükkide või osakeste saamiseks. Eeskirjad peavad kirjeldama ka sõelumist või muid meetodeid võõrmaterjalide eemaldamiseks.

Taimse preparaadi tootmise eeskirjas peab olema kindlaks määratud kasutatav kandja (alus) või lahusti, ekstraktsiooni aeg ja temperatuur, kontsentratsioonid etappidel ning rakendatavad meetodid.

Proovide võtmine

7. Kuna töötlemata droog koosneb üksikutest taimedest ning on osaliselt heterogeenne, peab proovide võtmine olema eriti hoolikas ning seda võivad teha vastavate kogemustega töötajad. Iga partii peab olema identifitseeritav eraldi dokumentatsiooni alusel.

Kvaliteedi kontrollimine

8. Kvaliteedikontrolli osakonna töötajatel peavad olema asjakohased kogemused taimsete ravimite valdkonnas samastamistestide tegemiseks, võltsingute märkamiseks, seente ja kahjurite ning ebaühtluse eristamiseks töötlemata taimede saadetises.

Lisa 4 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

PROOVIDE VÕTMINE LÄHTEMATERJALIDEST JA PAKKEMATERJALIDEST

PÕHINÕUE

Proovideks võetakse vaid väike osa partiist. Tõepärased järeldused partii kohta ei saa põhineda selliste proovide testimisel, mis ei isoloomusta tervet partiid. Õigel proovide võtmisel on seega määrava tähtsusega osa kvaliteedi tagamise süsteemis.

Märkus. Proovide võtmist käsitlevad ravimite tootmise eeskirja alapunktid 2.6.3.7–2.6.3.10. Käesolev lisa annab täiendavad juhtnöörid proovide võtmiseks lähtematerjalidest ja pakkematerjalidest.

PERSONAL

1. Proove võtvad töötajad peavad saama sissejuhatavat ja regulaarset tööalast täiendkoolitust proovide õige võtmisega seonduvates valdkondades. Koolitus peab hõlmama järgmist:
1) proovide võtmise plaanid;
2) kirjalikud protseduurireeglid proovide võtmiseks;
3) proovide võtmise meetodid ja seadmed;
4) ristsaastumise võimalused;
5) ettevaatusabinõud ebastabiilsete ja/või steriilsete ainete korral;
6) materjalide, pakendite ja etikettide välimuse visuaalse hindamise tähtsus;
7) ootamatute või ebatavaliste asjaolude protokollimise tähtsus.

LÄHTEMATERJALIDE PROOVID

2. Lähtematerjali kogu partii identsust saab üldjuhul tõestada vaid siis, kui igast pakendist võetakse eraldi proovid ning igale proovile tehakse samastamistest. Proove võib võtta ka proportsionaalselt ainult osadest pakenditest, kui on kehtestatud valideeritud protseduur, mis tagab, et iga lähtematerjali pakend on õigesti märgistatud.

3. Nimetatud valideerimine peab arvestama vähemalt järgmisi aspekte:
1) tootja ja tarnija iseloom ning staatus ja nende arusaam headest tootmistavadest ravimitööstuses;
2) lähtematerjali tootja kvaliteedi tagamise süsteem;
3) lähtematerjali tootmise ja kontrollimise tingimused;
4) lähtematerjali ja seda sisaldava ravimi omadused.

Sellise süsteemi rakendamisel on võimalik, et valideeritud protseduur, mille järgi ei tehta samastamistesti igale sissetulnud pakendile, on vastuvõetav, kui:
1) lähtematerjal tuleb ühest tootmisettevõttest või tehasest;
2) lähtematerjal tuleb otse tootjalt või tootja poolt suletud/pitseeritud pakendis, eelnevast on teada tootja usaldatavus ning ostja (ravimite tootmise ettevõte) või ametlikult akrediteeritud organ auditeerib regulaarselt lähtematerjali tootja kvaliteedi tagamise süsteemi.

Protseduuri ei saa tõenäoliselt rahuldavalt valideerida, kui:
1) lähtematerjale tarnivad vahendajad ning tootmiskoht on teadmata või auditeerimata;
2) lähtematerjale kasutatakse parenteraalsetes ravimites.

4. Lähtematerjali kvaliteedi hindamiseks võib võtta iseloomustava proovi ning seda testida. Selleks võib kasutada samastamistestiks võetud proove. Iseloomustava proovi moodustamiseks võetud proovide arv peab olema statistiliselt välja selgitatud ja proovide võtmise plaanis kindlaks määratud. Kindlaks tuleb määrata ka üksikute proovide arv, mida võib segada liitproovi saamiseks, arvestades materjali omadusi, tarnija tuntust ning liitproovi homogeensust.

PAKKEMATERJALIDE PROOVID

5. Pakkematerjalidest proovide võtmisel tuleb arvestada vähemalt järgmisi aspekte: saadud kogus, nõutav kogus, materjali liik (nt esmane pakkematerjal ja/või trükitud pakkematerjal), tootmismeetod ning auditite käigus saadud informatsioon pakkematerjali tootja kvaliteedi tagamise süsteemi kohta. Võetud proovide arv peab olema statistiliselt välja selgitatud ja proovide võtmise plaanis kindlaks määratud.

Lisa 5 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

VEDELIKE, KREEMIDE JA SALVIDE TOOTMINE

PÕHINÕUE

Vedelikud, kreemid ja salvid võivad tootmise käigus eriti lihtsalt mikrobioloogiliselt ja muul viisil saastuda. Seetõttu tuleb igasuguse saastuse vältimiseks rakendada erimeetmeid.

RUUMID JA SEADMED

1. Ravimi kaitsmiseks saastumise eest on soovitav kasutada selle töötlemiseks ja teisaldamiseks suletud süsteeme. Üldjuhul peab tootmistsoonis, kus hoitakse lahtiselt tooteid või avatud puhtaid mahuteid, olema efektiivne ventilatsioon filtreeritud õhuga.

2. Mahutid, anumad, torustik ja pumbad peavad olema kavandatud ja paigaldatud nii, et neid oleks hõlbus puhastada ning vajadusel desinfitseerida. Eriti oluline on, et seadmete kavand näeks ette minimaalselt umbseid toruosi või kohti, kuhu võivad koguneda jäägid ning mis võivad soodustada mikroobide paljunemist.

3. Klaasist seadmete kasutamist tuleb võimalusel vältida. Ravimiga kokkupuutuvate osade valikmaterjaliks on kõrge kvaliteediga roostevaba teras.

TOOTMINE

4. Tootmises kasutatava vee keemiline ja mikrobioloogiline kvaliteet peab olema kindlaks määratud ning seda tuleb pidevalt jälgida. Veesüsteemide hooldus peab olema põhjalik, vältimaks mikroorganismide paljunemist. Veesüsteemide keemilisele desinfitseerimisele peab järgnema valideeritud loputamisprotseduur, tagamaks desinfitseeriva aine efektiivset eemaldamist.

5. Transpordimahutites saabunud materjalide kvaliteeti tuleb kontrollida enne, kui materjalid viiakse üle laomahutitesse.

6. Materjalide teisaldamine torustiku abil peab olema hoolikas, tagamaks nende toimetamist õigesse kohta.

7. Materjale, mis tõenäoliselt eraldavad kiude või teisi saastavaid osakesi, nt papp ja puidust alused, ei tohi viia tsoonidesse, kus on lahtised tooted või puhtad anumad.

8. Täitmine peab olema hoolikas, tagamaks mikstuuride, suspensioonide jms püsivat homogeensust. Segamise ja täitmise protsessid peavad olema valideeritud. Eriti hoolikas peab olema täitmise alustamisel, pärast seisakuid ning protsessi lõpetamisel, tagamaks homogeensuse püsimist.

9. Kui valmistoodet ei pakendata kohe, tuleb kindlaks määrata maksimaalne säilitamisaeg ja säilitamistingimused ning neid järgida.

Lisa 6 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde

ARVUTISÜSTEEMID

PÕHINÕUE

Arvutisüsteem (edaspidi süsteem) hõlmab andmete sisestamist, nende elektroonilist töötlemist ja informatsiooni väljastamist. Süsteemi kasutamise eesmärgiks on üldjuhul aruannete saamine või automaatne kontroll.

Süsteemide rakendamine tootmises, sealhulgas säilitamises, väljastamises ja kvaliteedi kontrollimises ei muuda vajadust järgida teisi käesolevas eeskirjas toodud asjakohaseid nõudeid. Süsteemi rakendamisel ei tohi väheneda ravimite kvaliteet ega nõrgeneda kvaliteedi tagamine. Arvestada tuleks manuaalse töökorralduse aspektide kadumise võimalikku ohtlikkust.

PERSONAL

1. Peamiste vastutavate isikute ja süsteemidega tegelevate töötajate vahelisel koostööl on määrav tähtsus. Vastutavatel töötajatel peab olema sobiv koolitus süsteemide juhtimiseks ja kasutamiseks arvutitega seonduvas vastutusalas. Üheks kohustuseks on tagada kättesaadav ekspertiis ning selle kasutamine, mille käigus saadakse teadmisi süsteemide kavandamisest, valideerimisest, installeerimisest ja tööst.

VALIDEERIMINE

2. Valideerimise ulatus sõltub mitmetest asjaoludest, sealhulgas süsteemi kasutamise eesmärgist, valideerimise tüübist (eelnev või retrospektiivne), uudsete elementide kaasamisest. Valideerimist tuleb lugeda osaks süsteemi kasutamistsüklist. Tsükkel hõlmab järgmisi etappe: planeerimine, tooteeristuste koostamine, programmeerimine, testimine, kasutamisse lubamine, dokumentatsiooni koostamine, töötamine, seire, muutmine.

SÜSTEEM

3. Tähelepanu tuleb pöörata seadmete asukohale, kus oleksid sobivad tingimused ning välised faktorid ei segaks süsteemi tööd.

4. Koostada tuleb kirjalik ja üksikasjalik kirjeldus süsteemist (milles asjakohastel juhtudel oleksid skeemid); kirjeldust tuleb ajakohastada. Kirjeldada tuleb süsteemi põhimõtet, eesmärki, turvameetmeid ja tööulatust, arvuti kasutamise peamisi viise ning toimet teistesse protseduuridesse.

5. Süsteemi kriitiliseks osaks on tarkvara. Tarkvara kasutaja peab kindlaks tegema, et tarkvara on toodetud kvaliteedi tagamise nõudeid järgides.

6. Asjakohastel juhtudel peab süsteem tagama võimaluse andmete sisestamise ja töötlemise õigsuse kontrollimiseks.

7. Enne süsteemi kasutuselevõtmist tuleb seda põhjalikult testida ning veenduda, et süsteemi rakendamisel saavutatakse soovitud eesmärgid. Kui asendatakse manuaalsed toimingud, tuleb mõlema tootmissüsteemiga mõnda aega paralleelselt töötada. Nimetatud tegevus moodustab osa testimisest ja valideerimisest.

8. Andmeid võivad sisestada ja parandada ainult selleks määratud töötajad. Andmete lubamatu sisestamise takistamiseks sobivate meetodite hulka kuuluvad võtmete, kaartide ja personaalsete koodide kasutamine ning arvutitele juurdepääsu piiramine. Andmete sisestamise ja parandamise õiguste kehtestamiseks, tühistamiseks ja muutmiseks, sealhulgas personaalsete koodide muutmiseks peavad olema kindlaksmääratud protseduurireeglid. Kaaluda tuleb selliste abinõude kasutamist, mis võimaldavad registreerida püüdeid lubamatuks juurdepääsuks.

9. Kui olulisi andmeid sisestatakse käsitsi (nt koostisainete kaalutised ja partii numbrid väljajagamise käigus), tuleb registreeritud andmete täpsust täiendavalt kontrollida. Lisakontrolli teeb teine töötaja või kasutatakse selleks valideeritud elektroonilisi vahendeid.

10. Süsteem peab salvestama andmed olulisi sissekandeid teinud või neid kinnitanud töötaja kohta. Sisestatud andmete parandamise õigus võib olla ainult selleks määratud töötajatel. Oluliste sisestatud andmete parandamiseks peab olema luba ning paranduse tegemine ja selle põhjus tuleb registreerida. Tuleb kaaluda vajadust ehitada süsteemi nn auditirada, mis registreerib kõik sisestused ja parandused.

11. Süsteemi või arvutiprogrammi võib muuta järgides kindlaksmääratud protseduurireegleid, mis kehtestavad korra muudatuse valideerimiseks, kontrollimiseks, heakskiitmiseks ja rakendamiseks. Muudatuse tegemine peab olema kooskõlastatud süsteemi asjaomase osa eest vastutava töötajaga, muudatus tuleb registreerida. Iga oluline muudatus peab olema valideeritud.

12. Kvaliteediauditi tegemiseks peab olema võimalik saada elektrooniliselt säilitatavatest andmetest selgeid trükitud koopiaid.

13. Andmeid tuleb füüsiliste või elektrooniliste vahenditega kaitsta tahtlike ja tahtmatute kahjustuste eest ravimite tootmise eeskirja alapunkti 2.4.2.9 kohaselt. Andmete säilivust, kättesaadavust ja täpsust tuleb kontrollida. Kui arvutiseadmetes või -programmides kavatsetakse teha muudatusi, peab nimetatud kontrollide sagedus vastama kasutatavale säilitamisvahendile.

14. Andmetest tuleb regulaarselt teha varukoopiaid. Varukoopiad tuleb säilitada vajaliku aja jooksul eraldi, turvalises kohas.

15. Selliste süsteemide jaoks, mis peavad töötama ka rikete ajal, peab olema sobiv alternatiivne töökorraldus. Selle toimimiseks vajalik ajavahemik peab vastama kasutamisvajaduse kiirusele. Näiteks peab olema kiiresti kättesaadav informatsioon tagasivõtmise korraldamiseks.

16. Süsteemi tõrgete või rikete korral tuleb järgida kindlaksmääratud ja valideeritud protseduurireegleid. Kõik tõrked ja korrigeerivad tegevused tuleb protokollida.

17. Vigade registreerimiseks ja analüüsimiseks ning korrigeerivaks tegevuseks peavad olema kehtestatud protseduurireeglid.

18. Kui arvutiteenuse tagab ettevõtteväline firma, peab olema sõlmitud leping, mis määrab selgelt kindlaks firma vastutused (vt ravimite tootmise eeskirja alaosa 2.7).

19. Kui partii vabastamine müügiks või tarnimiseks toimub arvutisüsteemi abil, peab süsteem lubama partiid vabastada ainult kvalifitseeritud isikul ning selgelt identifitseerima ja registreerima partii vabastaja.

]]>